基于分子库策略的蛋白质O⁃糖基化研究

糖以共价键的形式连接到蛋白质氨基酸的侧链上可以形成糖基化。糖基化在许多情况下能够显著增加蛋白质结构、性质和功能的多样性。特定的糖基化模式还能够赋予蛋白质和酶特异的性能,同时异常的糖基化模式也可能导致疾病。因此,全面深入地了解蛋白质糖基化的作用,无论是对于基础研究还是应用研究,都有重要的意义。然而,由于难以获得适于研究的样品,这方面的进展一直异常缓慢。近年来,研究人员逐渐开始探索使用一个基于糖基化异形体分子库(glycoform library)的策略来改变这一现状。这一策略以使用合成的方法制备的具有高纯度且在结构上存在系统差异的一系列分子作为研究对象,通过对它们结构、性质和功能的比较,相对快速而准确地获得蛋白质糖基化的作用和作用机制,进而更好地提高糖基化在改善蛋白质和酶的性能方面的应用水平。本综述旨在通过对分子库策略在O-糖基化研究方向上的进展,以大致按照时间顺序进行的总结、概述和简单讨论,实现对现有不多的实例的研究方法、每个实例取得的研究成果的系统展示,从而能够帮助研究人员更清晰地了解该策略目前的发展状况和不足,帮助他们在今后更好地利用该策略进行蛋白质糖基化的研究和应用,更好地提高该策略的使用深度和广度。

DNA编码分子库液相筛选方法的新进展

目前,DNA编码分子库技术(DNA-encoded library,DEL)已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台.过去30年DEL技术不断发展成熟,DEL兼容化学反应也发展迅速,极大地改善了DEL的化学多样性,并推动了其在药物发现中的应用.通常,DEL的筛选主要是基于亲和力的固相筛选,将纯化后的靶点蛋白固载在基质上,然后通过物理洗脱的方式将结合分子与背景分子分离开来.近年来,一系列在液相中进行DEL筛选的新方法被研发出来,使得适用于DEL筛选的靶点范围被进一步扩大,揭示了DEL作为有效工具探索基础生物学的潜力.本文综合评述了DEL技术的液相筛选方法及应用,并对DEL技术应用于复杂生物靶点以及功能性筛选进行了展望.

组合化学、分子库与新药研究

组合化学是进入９０年代以来寻找及优化新药先导化合物的主要研究方法，其特点是改变了传统的逐一合成、逐一纯化、逐一筛选的模式，而是以合成和筛选化学库的形式完成寻找及优化药物先导化合物，极大地加快了药物先导化合物出现的速度。本文就目前有关组合化学研究的基本理论、基本方法、发展趋势、研究成果以及我国应当采取的措施进行了综述。

几种杂原子元素在天然药物分子库中的形式和意义

天然药物分子是药物分子库的重要组成部分,其药理活性不但与分子中的药效基团及骨架结构密切相关,而且与分子的元素组成也有重要联系。除了碳(C)、氢(H)、氧(O)、氮(N)这4种核心元素外,几种杂原子元素(S、P、Cl、Br、I)在天然药物分子中也频繁出现,并对药物发挥药效起到关键作用。列举了天然药物分子中出现频率较高的上述几种杂原子元素以及含有这些元素的药物分子,并对其来源、结构、作用以及临床价值进行了简要介绍。

组合化学与分子库技术

早期的药物研究过程是利用人类疾病的动物模型，广泛筛选各种来源的物质和原料，然后分离出具有活性的组分，进行结构的鉴定和性能的测试。在此基础上，合成一系列同类化合物或衍生物，并进行分子修饰，最后得到适合于药物开发的分子。

人体微生物组是一个天然“药物分子库”

来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究发现，人类机体中的细菌或许可以帮助我们制造出成千上万种分子，比如药物分子等，这些细菌或可以帮助科学家们研发治疗人类疾病的靶向疗法。

ELS检测器 组合化学分子库的高通量分析

组合化学是药物开发中研究大量不同分子的重要工具。用这种方法建立的分子库多数都是在筛选前溶于二甲基亚砜（DMSO）中保存，这是因为DMSO的化学稳定性好，溶剂化能力高．毒性低。用传统的筛选方法，如紫外（UV）或质谱（MS）技术则都有一些缺点。

虚拟组合化学分子库的程序设计、实现与应用

介绍了一个组合化学基本工具程序:虚拟组合化学分子库生成程序(Virtual Combinatorial Library Enumerator,VCLE)。以Accelrys 公司Accord 开发包为基础用C/C++语言进行开发,支持微软公司Windows 系统上和太阳微系统公司的Solaris 操作系统。VCLE 通过解析通式反应,以通式反应物为模板把实际反应物裁剪为取代基,再把取代基连接到通式产物对应的取代位置上,从而组合出以通式产物为骨架的大量分子结构。作为药物发现研究的方便工具,VCLE 既可以运行于桌面系统也可以运行于服务器上。

民族药分子教学模拟库中二维码数据化标签的建立

使用二维码技术建立了民族药分子教学模拟库数据化标签,使之能够成为一种快捷的分类手段,方便随时查阅和学习。同时将首次将成熟的二维码技术引入到民族药物的检索中,解决了如何归纳和统计众多民族药中有机化合物涉及结构、立体构型、图谱等数据信息问题,以减少样品与统计数据间的错误。

对耐甲氧西林表皮葡萄球菌有抑制作用的中药小分子化合物的筛选和分离

利用中药小分子库筛选并分离对甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）有抑制作用的小分子化合物。实验发现白芷、柏叶、甘草、八月札等中药的组分具有很好的抑制MRSE的能力。其中白芷，八月札对MRSE的抑制作用尚无报道。实验选择白芷用高效液相色谱（HPLC）进行拆分得到4种单体化合物，并发现其中一种对MRSE有明显抑制作用。用质谱和核磁共振技术分析其结构，证明为珊瑚菜内酯，同时通过实验还发现了珊瑚菜内酯对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和白色念珠球菌有很好的抑制作用。

地中海伞藻叶绿体生物节律基因的分子克隆及限制酶图谱分析

本文用分离纯化的地中海伞藻叶绿体ＤＮＡ，以ｐｃｏｓ２ＥＭＢＬ为载体构建了ｃｏｓｍｉｄ分子克隆库。并用果蝇的与生物节律控制相关的ＤＮＡ顺序为探针，从地中海伞藻叶绿体ｃｏｓｍｉｄ分子克隆库中筛选到一组含有同源顺序的克隆，经印迹杂交和限制酶分析，这些克隆都含有与果蝇生物节律探针强烈同源的ＤＮＡ顺序，且各克隆的限制酶图谱都相互重叠。这一结果表明，在地中海伞藻叶绿体基因组中可能也存在与果蝇相同或基本相同的与生物节律相关的基因，而且这一基因可能位于基因组中单一位置的单拷贝ＤＮＡ，有关此ＤＮＡ表达产物及调控机制的研究正在进行中。

锂离子电池正极材料的组合化学设计及相变机理

将组合化学应用于功能电极材料开发 ,设计出锂离子电池正极材料三角形分子库。采用空间标码、高温固相平行合成法 ,以锂、钴、锰、镍 4种元素的化合物为原料 ,合成了锂离子二次电池的正极材料。以所测材料的充放电性能为筛选指标 ,成功地确定了电化学性能优良、组成构型一定的正极材料。实验中发现正极材料中因钴、镍、锰的配比不同而产生的相变现象 。

利用离子液体负载反应底物的有机合成

综述了固相、液相组合化学中以可溶性离子液体为载体的有机合成新概念及最新研究进展,并主要介绍了离子液体作为载体负载反应底物在有机合成中的一些应用,如有关的重要有机反应、组合化学和小分子库合成等。该方法具有上载率高、适用反应范围宽、分离纯化简便、结构检测容易和可回收重复使用等诸多优越性,这对于传统的固相、液相合成方法是一个重大的进步。

组合化学的研究进展

经历 6年的探索性研究 ,组合化学在扩大分子多样性、活性结构识别的简化、应用多元化及液相组合化学的出现等方面均获得很大进展。目前 ,组合化学已进入应用研究阶段 ,它将在开发有用的分子、固体材料和条件优化等方面展示令人瞩目的前景。

固相有机合成研究进展

组合化学技术给固相有机合成带来了新的发展契机,同时也提出了新的发展要求。目前这一研究领域发展迅速,应用范围不断扩大,技术日臻完善。本文综述了近期固相有机合成研究方面的最新进展。

CFTR特异性抑制剂CFTRinh-172的高通量筛选与研究进展

小分子特异性抑制剂CFTRinh-172是该领域科研试验的标准参照物。文章梳理归纳了多年来对CFTRinh-172的研究进展,从化学结构、作用机制和药代动力学,以及在霍乱、多囊肾病和白血病等恶性疾病的治疗研究和药物研发等方面,全面阐述了CFTRinh-172作为CFTR氯离子通道的特异性小分子抑制剂的重要意义,剖析其水溶性、安全性等潜在的问题。

科技信息

北京大学李笑字课题组在DNA编码分子库方面取得进展 DNA编码分子库（DNA—Encoded Library，DEL）把DNA分子作为一种条形码，对分子库中的化合物进行编码。当今DEL已经实现在几十个微升的体积中包含上千万甚至上百亿个不同的化合物；并且不依赖于复杂的设备，能够在常规实验室中实现对药物靶点的高通量筛选。DEL不仅仅限于基础研究，并且被国内外主要的药企广泛采用，成为药物研发中获得先导化合物的一种重要手段。然而，DNA编码分子库的筛选一般要求对蛋白质进行修饰、纯化、

组合化学在新药研究中的应用

综述了组合化学在新药研究中的应用 ,着重介绍了小分子库。