基于人工智能的小分子生成模型在药物发现中的研究进展

随着人工智能技术的快速发展,小分子生成模型已成为药物发现领域的重要研究方向。该类模型,包括生成对抗网络(GANs)、变分自编码器(VAEs)和扩散模型等,已被证明在优化药物属性和生成复杂分子结构方面具有显著能力。本文综合分析了上述先进技术在药物发现过程中的应用,展示了其如何补充和改进传统药物设计方法。同时,提出了当前方法在数据质量、模型复杂性、计算成本及泛化能力等方面的挑战,并对未来的研究方向进行了展望。

针对数据不平衡问题的分子生成模型

化合物毒性预测中所使用的有标签数据较少且存在数据类别不平衡问题,因此为了解决这个问题,提高预测准确率,本文提出了一种自编码器-辅助分类器的生成对抗网络(AE-ACGAN)分子生成模型.该模型使用自编码器处理化合物数据得到特征向量,然后将其作为ACGAN模型的输入,生成的输出通过解码器解码得到新的化合物分子,在原始的ACGAN基础上进行改良,引入wasserstein距离解决原始模型的模式坍塌问题,同时对模型中的判别器的结构进行改良,在ACGAN模型的输入中加入真实的无标签数据来增强判别器的鉴别能力,使得无标签的数据也能得到充分的利用.实验结果表明,本文所提出的模型可以生成新颖的化合物分子,而且与原始数据具有相同的特征,可以加入到原始数据集中进行数据扩充,平衡后的数据集能够提升预测模型的准确率.

关于分子生成格

1983年,王国俊教授在文献中,说明了完全分配格的每个元都是一些分子(非0并既约元)的并,反过来,每个元都是一些分子的并这样的格,无疑是一类重要的格,本文讨论了这类格,输出了它的一些基本性质和一个格的同余关系格为分子生成格的一些充要条件。

基于分子图压缩的分子生成模型

采用分子压缩的方法提出了一种压缩条件流模型(CompMF),用来解决分子生成问题。实验结果表明,模型在分子生成任务中的表现优异,生成的分子在保证有效性的同时,新颖性和唯一性均有所提高,同时模型也降低了分子数据的维度。由此得出结论,将分子压缩技术与流模型相结合在分子生成任务中有着显著的意义。

基于分子碎片化学空间的智能分子定向生成框架

分子定向生成能以超低人力、财力、时间成本高速推动新物质的发现和设计,因此被广泛应用于分离溶剂、反应溶剂、催化剂、功能材料、药物等分子的设计与优化。提出了一种基于分子碎片化学空间的功能驱动分子智能生成框架,以分子的功能指标为生成方向,以分子“骨架-装饰物”集合为基础,以结构碎片的化学空间为搜索范围,推动分子定向生成,深度挖掘具有潜力的新分子结构。通过生成类药性分子的案例演示,该框架能从较小的优异分子集(644)出发,最终生成五倍数量的同等级别优异分子(3158),表明该生成框架能够高效地进化出大量全新且优异的分子。该框架可结合实际化工过程中的功能目标和约束,推动过程尺度的绿色溶剂等全新最优化设计。

基于深度学习的3D分子生成模型研究进展

分子生成作为药物设计领域的一个基本问题,旨在以低成本和高效率的方式设计出具有理想生物活性和药代动力学属性的新颖分子.近年来深度生成模型在药物设计中得到了广泛应用,大量的模型结构和优化策略得到探索,其中大多是生成一维或二维的分子结构.随着深度学习在处理几何图形数据上的快速发展,面向3D分子的生成模型被提出,因其在直接生成3D分子构象和基于结构的药物设计上的优势和潜力而越来越受到关注.本文对近年来国内外学者在3D分子生成上取得的成果进行了系统的总结和分析,从3D分子生成算法输入的角度将其分为基于隐变量的生成、基于2D分子图的生成和基于3D分子构象的生成;接着从3D分子生成算法输出的角度将其分类为定向生成和非定向生成;随后总结了相关生成模型在主要的公开数据集上的性能,以探究各种生成模型的优缺点;最后对未来可能的研究方向进行了展望.

基于人工智能驱动分子工厂技术的Menin抑制剂优化

以深度学习为代表的新一代人工智能技术已经成为推动新药研发的重要驱动力。本文创造性地提出了一种基于人工智能技术的创新药物分子设计和优化工作流程“分子工厂”,该流程融合了自主研发的智能分子生成模型、高性能分子对接算法以及高精度亲和力预测方法,已作为核心模块被整合进一站式药物设计软件平台DrugFlow,为先导化合物发现和优化提供了一整套成熟的解决方案。利用“分子工厂”模块,针对Menin蛋白开展了抗耐药第2代抑制剂的研发。通过计算和实验的结合,快速获得多个潜力化合物,其中化合物RG-10对Menin野生型、M327I突变体和T349M突变体的IC50分别为9.681 nmol/L、233.2 nmol/L和40.09 nmol/L;与已进入Ⅱ期临床的阳性参照分子SNDX-5613相比,其对M327I和T349M突变体的抑制活性显著提升。上述研究充分展现了“分子工厂”技术在新药研发项目中的独特优势,能快速高效地针对特定蛋白结构产生高质量的活性分子,对推动新药研发具有重大价值和深远意义。

深度学习在分子生成中的应用进展

分子设计中的药物设计是为了产生具有理想生物活性和物理化学性质的分子,随着计算机科学与高性能计算的快速发展,深度学习技术在药物设计领域的应用日益受到重视。生成式深度学习模型在自然语言、图像、音乐、视频等领域的表现卓越,为分子生成提供了新的思路。越来越多的研究者开始尝试使用深度学习技术完成分子生成任务。综述总结了深度学习算法在分子生成中的研究进展,重点介绍了常用的几种分子生成神经网络架构的原理、应用、分子表征形式及其技术细节。

小分子抗血管生成药物在晚期乳腺癌中的研究进展

截至2020年,乳腺癌已取代肺癌,成为全球第一大癌,而晚期乳腺癌的预后却极不理想。尽管目前仍以化疗为主要的治疗方法,但由于它的不良反应较强,且容易出现抗药性,使其临床获益受限。新生血管生成在肿瘤的发展和转移中起着关键作用,因此抗血管生成治疗成为肿瘤研究的热点领域。VEGFR是一种重要的血管内皮生长因子,它能够促进血管的生长,但是它在乳腺癌等多种肿瘤中过量表达。因此,通过抑制VEGFR的活性,可以有效地抑制肿瘤的血管生长并使肿瘤血管正常化。目前已经开展了许多小分子抗血管生成药物在乳腺癌治疗中的临床研究。本文旨在探究VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)作为一种有效的晚期乳腺癌患者的治疗方法,以及它们的效用、安全性和潜在的不良反应。另一方面,也为晚期乳腺癌的姑息治疗提供新的思路。

Rac1b siRNA对胃癌AGS细胞中血管生成相关分子表达的影响

目的:研究小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)抑制Rac1b表达后对胃癌AGS细胞血管生成相关分子表达的影响。方法:体外合成针对Rac1b基因的siRNA序列(Rac1bsiRNA),脂质体法转染AGS细胞,RT-PCR和Western blotting观察Rac1b siRNA对AGS细胞Rac1b mRNA和蛋白水平表达的影响,ELISA和Western blotting检测缺氧条件下转染Rac1b siRNA后AGS细胞培养上清中VEGF表达水平以及细胞中血管生成相关分子P53、VHL和HIF-1α表达水平的变化。结果:测序证实体外合成的Rac1b siRNA序列正确。Rac1b siRNA转染AGS细胞后,可在mRNA和蛋白水平特异性抑制Rac1b的表达,对其同源分子Rac1的mRNA和蛋白表达水平无影响。Rac1bsiRNA可显著抑制AGS细胞培养上清中VEGF的分泌,这种抑制作用在缺氧情况下更为明显。同时,Rac1bsiRNA在缺氧情况下可抑制AGS细胞内HIF-1α蛋白的表达、上调p53和VHL蛋白的表达。结论:Rac1b siRNA可抑制胃癌AGS细胞中Rac1b在mRNA和蛋白水平的表达,可能通过调节血管生成相关分子HIF-1α、P53及VHL的表达抑制缺氧情况下AGS细胞VEGF的分泌。

血小板生成素双体分子的融合构建、原核表达及其分子结构特性预测

目的为了研制更稳定、高效、低毒的血小板生成素(TPO),拟设计构建TPO的双体分子(TT)并在原核中表达,同时预测其融合蛋白的分子结构特性。方法采用分子克隆方法分别构建TPO单体分子与双体分子的原核表达载体pET32/TPO和pET32/TT,并在大肠杆菌中进行表达,以Westernblot鉴定表达产物;用生物信息学方法DSGene1.1和ProtScale软件,对该融合蛋白的结构特征如电点、柔性、抗原性及亲水性等进行模拟分析。结果成功构建TPO双体分子pET32/TT的原核表达载体,并经NcoI和NotI双酶切电泳及测序证实。通过转化origamiTM(DE3)感受态菌及IPTG诱导获得高效表达,其产量在40%以上;Westernblot显示表达产物能与抗TPO单克隆抗体特异性结合。对TT双体分子融合蛋白的结构特性预测表明,其融合蛋白中的两个TPO单体分子等电点、抗原性及亲水性均无显著改变,接头处具有高柔性。与TPO的原始序列相比,TT的一级结构中有2个氨基酸发生改变,在接头(L)后插入一段34个氨基酸的新序列(N)。此序列具有一定的抗原性和亲水性,呈现β片层结构。结论本研究所构建表达的TPO单体和TT双体分子均可在大肠杆菌中获高效表达,TT双体分子的结构预测符合设计要求,为进一步研究新型TT双体分子融合蛋白的生物学特性提供了基础。

小分子水生成器在南美白对虾养殖中的应用

试验塘安装特制小分子水生成器,对照池每隔10～15 d投放益生菌,均各安装2台1.5 kW搅拌式增氧机,投喂南美白对虾全价颗粒料。在同等不能换水的恶劣条件下,试验池产量是对照池的3倍。试验池水体一直是油绿色。试验池比对照池少施肥2次,但水体藻类含量一直比对照池高10%～13%。小分子水生成器能稳定虾塘水体的藻相,促进水体有益藻群的快速生长;能净化水质,使浑浊水快速澄清。

小分子抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌的发病率和死亡率均是全球恶性肿瘤之最,目前对于晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法有化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗及放疗。新生血管形成不仅可以促进肿瘤生长,还可协助转移、侵袭,因此目前抗血管生成药物治疗成为晚期肺癌的研究热点。VEGFR是诱导血管形成的关键因子,在包括肺癌的多种肿瘤中过度表达,抑制VEGFR不仅可以使肿瘤血管正常化还可以抑制新生血管形成,从而更好的发挥作用。VEGF抑制剂包括:抗VEGF抗体,可溶性VEGFR,抗VEGF受体抗体,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。目前主要用于晚期非小细胞肺癌研究的小分子药物有安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、尼达尼布、法米替尼,而且有研究表明抗血管生成药物与化疗、靶向药物、免疫抑制剂等药物联用可以增强治疗效果。因此本文主要对抗血管生成药物的作用机制,与其他药物联用的理论基础及小分子抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展进行综述。

AIDD与CADD提升药物成功率的思考

随着人工智能(AI)和计算科学的迅速发展,特别是人工智能药物设计(AIDD)与计算机辅助药物设计(CADD)技术的引入,自然语言处理、图像识别、深度学习和机器学习等多种技术为新药开发提供了革命性的新途径,大幅提升了研发流程的效率和成功率。在药物发现过程中,AI技术加速了药物靶点的识别、候选药物的筛选、药理评估及质量检验,有效降低了研发风险和成本。本文深入探讨AIDD和CADD技术在药物研发中的应用,分析它们在提升药物设计成功率和药物研发效率方面的思考与探索,并探讨这些技术的未来发展趋势及可能面临的挑战。

人血管生成抑制分子的分子克隆与真核表达

目的 克隆人血管生成抑制分子 (METH1)全长cDNA ,建立稳定表达人METH1分子的哺乳动物细胞系。方法 RT PCR获取人METH1cDNA ,序列测定后克隆人真核表达载体pCDNA3 0中 ,用脂质体转染入HepG2细胞 ,G4 18筛选出稳定表达细胞系 ,用RT PCR与Westernblot分别检测RNA和蛋白表达水平。结果 RT PCR扩增得到预期大小的目的条带 ,序列分析表明成熟肽编码区与发表序列 [GI∶5 72 5 5 0 5 ]完全一致 ;克隆人pCDNA3 0中得到METH1真核表达载体 ,G4 18筛选 3周后得到稳定表达细胞系 ,RT PCR与Westernblot显示METH1在HepG2细胞中有高水平表达。结论 人METH1全长cDNA成功克隆 ,并在哺乳动物细胞系HepG2中获得稳定表达 ,为进一步研究METH1分子对增生性瘢痕血管形成的作用奠定了理论基础。

珠江口盆地白云凹陷深水区LW3-1气田有效气源区与运聚模式探讨

应用天然气分子碳同位素生成动力学技术,对LW3-1气田有效气源区和运移聚集史进行了系统研究,结果表明:该气田有效气源区为白云主洼东部斜坡带恩平组浅湖相—沼泽相沉积烃源层,现今埋深(从海底计算)范围介于4 600～6 000 m;该气田属于阶段性累积聚气,成藏时间较晚,有效充注期在8～0Ma,目前仍处于有效充注阶段。这一新认识对于珠江口盆地白云凹陷深水区天然气勘探具有重要的指导意义。

PD-1/PD-L1抑制剂联合小分子抗血管生成药物治疗微卫星稳定性结直肠癌的研究进展

目前结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗以手术、放化疗为主,靶向治疗虽然显著改善了患者预后,但CRC死亡率没有明显降低。近年来,免疫治疗成为肿瘤治疗的新热点,与传统治疗手段相比,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗在临床试验中展示出较好疗效及耐受。派姆单抗及纳武单抗已被美国FDA批准用于治疗错配修复蛋白缺陷(mismatch-repair-deficient,dMMR)或微卫星高度不稳定性(microsatellite high instability,MSIH) CRC患者。然而,单药ICIs对于错配修复蛋白正常(mismatch-repair-proficient,pMMR)或微卫星稳定性(microsatellite-stable,MSS)CRC已达到瓶颈,反应率低,无进展生存期和总生存期较差。随着REGONIVO结果显示出良好的疗效,免疫联合小分子抗血管生成药物的治疗模式成为研究热点。全文主要总结PD-1/PD-L1抑制剂联合小分子抗血管生成药物治疗pMMR/MSS CRC的协同机制、研究进展及相关不良反应。

浅论压力对化学平衡的影响

对没有气体参加的反应,改变压力对平衡几乎没有什么影响,因为压力对固体、液体的体积影响很小。对于气体反应来说,增大压力,气体体积缩小,相当于增大了气体物质的浓度。但是,增大一个体系的压力时,所有气体物质的浓度都增大了,而增加浓度往往只增加某一物质的浓度。压力改变对化学平衡会产生怎样的影响呢?为什么会有这样的影响呢?让我们从热力学原理来进行论证。

CNDO/E——改进的CNDO分子轨道方法

本文提出一个适用于计算分子生成热的CNDO改进方法,该方法在计算核实Hamilton矩阵元中明确考虑了轨道基的正交化。在计算中将 s,p 轨道分开处理。同时,重新进行了参数化,并将计算的分子生成热与实验结果作了比较。

三阴乳腺癌抗血管生成治疗进展及影像学评价

三阴乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中一个特殊的类型,具有特殊的分子表达类型和生物学特性,内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效且无明确治疗靶点,复发早、进展快、生存期短、早期易发生远处转移等特点。此类型乳腺癌对常规放射、化学治疗不敏感,导致其预后较其他类型乳腺癌差。对TNBC靶向治疗的深入研究,有助于人们采取更有效的治疗手段来提高疗效。在实体瘤的恶性生长及转移中,肿瘤的新生血管生成起着至关重要的作用,针对新生血管生成靶向治疗的研究成为热点。MRI技术是诊断乳腺癌的最准确的影像学方法,有助于肿瘤诊断、治疗方案制定、治疗反应及预后评估,并能加深对其生物学行为的理解。现对TNBC抗血管生成靶向治疗进展及MRI影像学疗效评价进行综述。