分子表面积的精确和经验计算及其在QSAR中的应用

本文列出了精确计算分子表面积的公式,在分子几何结构优化的基础上,可用此式得到准确的分子表面积.用该法对20种氯代酚进行了计算,所得分子表面积能很好地预言其正辛醇/水分配系数.并且用分子表面积(或取代基数)加上OH基的表面积,能很好预言其对发光菌的毒性.此外.还提出了计算分子表面积的经验方法——碎片加和法,此法应用于某些取代芳烃化合物.也得到与正辛醇/水分配系数很好的相关性.

多环芳烃的分子表面积与双区理论

本文提出了一种利用基团贡献法原理计算分子表面积(TSA)的新方法,应用该方法计算了多环芳烃(PAHs)的TSA,并以双区理论为基础,研究PAHs的分子表面积与致癌活性的关系,将TSA参数引入双区理论方程,通过本文提出的理论方程对PAHs的致癌活性进行了计算,所得结果与实验值吻合得很好,对双区理论进行了分子表面积的补充。

分子表面积的解析计算和它与正辛醇／水分配系数的相关性

详细列出了分子表面积计算中所用的公式，并详尽他说明了所涉及各量的计算方法和应注意的问题，在此基础上编写的ＳＡＳＡ程序成功地应用于酚取代衍生物，所得表面积对于氯代酚能很好地预言其正辛醇／水分配系数。但对于带７种不同取代基的酚取代衍生物，除了分子表面积，还必须引入代基当量作描述变量，才能较好地预言其正辛醇／水分配系数，而且个别化合物应被看作ｏｕｔｌｉｅｒ，不能正确地被预言。

单取代苯衍生物的QSAR研究——分子表面积和活性基团表面积的应用

本文对30种单取代苯衍生物的结构和毒性关系进行了研究,由于取代基的多样性和性质的各不相同,用量子化学计算所得电子性质参数、拓扑指数和某些经验参数作描述参数,均不能得到好的与毒性的相关性.为此,引入了与取代基相关的取代基活性基因表面积,再加上反映分于总体性质和形状的分子表面积及三阶形状指数,所得回归方程较好地反映了结构和毒性关系.这也说明了对于单取代苯衍生物,取代基在致毒作用中可能起重要作用.

化合物分子表面积计算方法的研究

化合物的分子表面积是重要的物理化学性质参数. 根据不同的应用领域及数学方法, 提出了多种分子表面积算法[1～10], 由此产生了"分子表面积法", 各方法的有效性在各具体应用领域都已被验证. 本文将统计方法中的随机变量引入计算化合物分子表面积体系, 由分子模型化技术得到化合物分子的原子坐标, 不考虑化合物分子中原子的相互作用及分子间近似, 直接计算分子表面积. 使用该方法可以计算"净"分子表面积、"溶剂可及表面积"、甚至分子结构片段, 分子结构中有交叉重叠片段及存在"空洞"的各种分子表面积, 该算法及程序较简捷, 适应范围广, 计算结果较为满意.

分子体积及表面积的Monte Carlo模拟计算

建立了用MonteCarlo方法模拟计算vanderWaals分子体积和表面积的算法.在一定的置信度条件下，可获得在指定置信限内的期望值.与Bodor算法比较，此算法有更优的精度.

神经网络法预测分子总表面积的研究

本文用误差反向传播人工神经网络(ANN)预测有机分子的总表面积,提出一组分子描述码(描述分子的分支性、不饱和性和成环性)作为输入的特征参数.预测结果:对于烷烃、烯烃、炔烃、脂环烃、芳烃、卤代烃、醇、醛、酮、酸、酯、胺、硫醇、杂环等14类有机物平均误差为2.58%,对于多环芳烃平均误差为2.88%.根据ANN法提供的信息,用统计分析的方法,得到分子总表面积与分子描述码之间的关联式,用它估算分子总表面积、估算精度相当于ANN法.

从分子极性表面积预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率

目的:采用分子结构参数预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率。方法:用半经验自洽场分子轨道AM1法得到药物分子的优化几何构型,用Monte Carlo法计算分子极性表面积,相关分析采用逐步多元回归分析法。结果:头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率(fb)与分子量(MW)和氢键给体表面积(SH)具有良好的相关性,回归方程式为:fb=0.5057+2.861×10-3MW-0.1572SH+4.714×10-3SH2(n=22,r=0.9042)。结论:头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率不仅与药物的脂溶性,而且还与形成氢键的能力密切相关。从药物的分子量和极性表面积可以预测头孢菌素类药物的血浆蛋白结合率。

从分子极性表面积预测β-受体阻断剂的血浆蛋白结合率

目的从分子极性表面积和分子量预测药物的血浆蛋白结合率。方法根据半经验自洽场分子轨道AM1法得到的优化构型用Monte Carlo法计算得到分子量和分子极性表面积。用逐步多元回归分析法建立从药物的分子量、分子极性表面积预测14种β-受体阻断剂的血浆蛋白结合率的数学模型。回归方程采用statistics60软件做逐步多元回归分析得到。结果β-受体阻断剂的血浆蛋白结合率与分子量(MW)、氢键给体表面积(SH)和氢键受体表面积(So,N)具有良好的相关性,回归方程为:fb=1.89-6.50×10-2So.N+6.24×10-4SH2+1.41×10-4MW*So.N(n=13,R=0.8891)。结论β-受体阻断剂的血浆蛋白结合率与分子量和分子极性表面积密切相关。从分子极性表面积预测药物血浆蛋白结合率具有方便快捷的优点,可用于相关的药动学参数的研究。

从分子极性表面积预测喹诺酮类药物的血浆蛋白结合率

目的从分子极性表面积和分子量预测药物的血浆蛋白结合率。方法根据半经验自洽场分子轨道AM1法得到的优化构型用MonteCarlo法计算得到分子量和分子极性表面积。用逐步多元回归分析法及人工神经网络法建立从药物的分子量、分子极性表面积预测喹诺酮类药物的人血浆蛋白结合率的数学模型。回归方程采用statistics60软件。结果喹诺酮类药物的人血浆蛋白结合率与分子量(MW)和氢键给体表面积(SH)具有良好的相关性,回归方程为:fb=364.98-42.67SH-0.89MW+0.11MW*SH(n=28,R=0.8922)。神经网络的计算结果 25个训练样本的根均方误差RMSE为0.0368,3个预测样本的根均方误差RMSE为0.0640。结论药物血浆蛋白结合能力与分子量和分子极性表面积密切相关。从分子极性表面积预测药物血浆蛋白结合率具有方便快捷的优点,可用于相关的药动学参数的研究。

基于元素和化学键的快速计算分子体积和表面积的方法

为了快速准确的计算分子的体积和表面积参数,将构成分子的元素和化学键作为贡献单元,基于分子的体积和表面积由相应的元素和化学键的体积和表面积加和得到的思想,提出了估算化合物分子体积和表面积的元素和化学键贡献法。元素视作球体,其体积和表面积由van der Waals半径计算得到,在1412种有机物分子体积和表面积数据的基础上,回归得到化学键对分子体积和表面积的贡献值。结果表明,元素和化学键贡献法计算的分子体积和表面积的平均相对误差分别为2.02%、2.84%,不同化合物类型的平均相对误差均小于5%。与其它分子体积和表面积方法相比较,本方法更简单、快速、准确,应用范围更广。

肾素与抑制性地肤子皂苷相互作用的分子机制（英文）

地肤子中的木鳖子皂苷Ic和2’-O-β-D-吡喃葡萄糖木鳖子皂苷Ic有较强抑制肾素体外活性的功能。分子对接证实两皂苷与肾素结合较好,分别形成9个和4个氢键,氨基酸Ser230与Tyr231是氢键作用的关键残基,而Ala229、Met303、His301、Asp38、Arg82、Tyr83与Ile137则对疏水结合起重要作用。分子动力学模拟约1 000 ps后,两复合物平衡,均方根偏差分别为0.224 nm和0.219 nm,两皂苷降低了肾素链开始约160个氨基酸的均方根波动。分子力学泊松-波尔兹曼表面积法获得的结合自由能分别为-44.36 kcal/mol与-62.46 kcal/mol,其中主要驱动力是静电和范德华作用,而极性溶剂化能则强烈阻碍结合。3种方法综合揭示了两种地肤子皂苷抑制肾素的分子机制。

人血清白蛋白与氯氰菊酯相互作用的分子模拟研究

运用分子对接、分子动力学、结合自由能计算和丙氨酸扫描等分子模拟方法,研究了人血清白蛋白（human serum albumin,HSA）与氯氰菊酯的结合模式。结果表明：氯氰菊酯与HSA结合形成了稳定的复合物,与其氨基酸残基Arg209形成1个氢键,结合自由能为–83.43 kJ/mol,其中范德华力是结合的主要驱动力,极性溶剂化能是主要抑制力。丙氨酸突变扫描结果显示,氨基酸残基Lys199的ΔΔG_（bind）值为16.78 kJ/mol,是HSA和氯氰菊酯结合的关键氨基酸。该研究结果为阐明氯氰菊酯在人体内的代谢机制提供了理论参考。

基于分子动力学模拟提高嗜热磷酸三酯酶样内酯酶非特异性底物活力的理论研究

采用分子动力学模拟和拉伸分子动力学模拟方法,结合分子力学-广义玻恩表面积(MM-GB/SA)方法进行自由能计算和结构交互指纹分析,研究了模拟过程中非特异性底物(对氧磷/内酯)分别与嗜热磷酸三酯酶样内酯酶(SsoPox)野生型和突变体(W263F/W263T)结合的构象变化,分析了Loop8中重要残基Trp263的突变提高SsoPox非特异性底物活力的原因,发现其能够影响门控残基Phe229的构象变化,导致活性口袋入口变宽(Phe229与Tyr99之间的距离变大),使对氧磷和内酯更容易结合到蛋白质的活性位点上; Asp256和Arg223形成盐桥的几率高于野生型(WT) SsoPox,在Arg223(位于Loop7)的协助下质子更加高效地从活性中心的Asp256(位于Loop8)传递到溶剂中去,因而能够提高SsoPox水解底物的效率.通过比较2个野生型复合物的结构稳定性和结合自由能差异,发现在模拟过程中SsoPox与内酯的复合物体系更加稳定并且具有更低的结合自由能,有利于SsoPox识别底物并使其埋在活性部位的疏水环境中,促进氢氧化物亲核进攻底物的亲电中心.因此,底物与酶稳定的相互作用可能是SsoPox具有天然内酯酶活性的原因之一.

基于丁酸钠的新型HDAC4抑制剂的设计与模拟

组蛋白的乙酰化水平异常与多种癌症相关。研究表明,与组蛋白乙酰化水平调控相关的组蛋白去乙酰化酶4(Histone deacetylase 4,HDAC4)在鼻咽癌、胃癌、直肠癌等癌症患者体内的表达明显高于正常水平。本研究以对HDAC4具有一定活性的丁酸钠(Sodium Butyrate,NaBu)为结构基础,采用基于片段的药物设计方法(Fragment-based drug design,FBDD)设计出五个小分子化合物SBD1、SBD2、SBD3、SBD4和SBD5,进而综合利用分子对接、分子动力学模拟以及ADMET预测等分子模拟方法对这些化合物与HDAC4的作用模式进行了探索。结合自由能结果显示在丁酸钠的结构基础上适当延长linker并在尾部引入芳香环,可以有效增强此类抑制剂与HDAC4的结合强度。通过能量分解和氢键分析考察了新抑制剂与HDAC4之间的关键相互作用。此外,通过ADMET预测,所有新设计的丁酸钠衍生物均具有良好的类药性和药代动力学特性,可以作为潜在的HDAC4抑制剂。研究结论可以为新型HDAC4抑制剂的设计提供理论基础。

三苯基丙烯腈衍生物的定量结构-活性关系研究

应用半经验量子化学AM1方法得到了24种三苯基丙烯腈衍生物的优势构象,利用AM1方法和分子图形学技术获得其电子结构、几何结构及拓扑结构参数,并将这些参数与三苯基丙烯腈衍生物对乳腺癌细胞(MCF-7)的生物活性相关联.结果表明,三苯基丙烯腈衍生物对MCF-7的活性与羟基指示数、分子表面积和B环上原子净电荷之和之间存在良好的多元线性相关性,成功地建立了三苯基丙烯腈衍生物的构效关系式.

CPSA与疏水性参数的遗传算法及神经网络法研究

用分子力学计算出“净”原子表面积 ,并利用量子化学方法计算出化合物的电荷加权部分表面积 (CP-SA) .在用遗传算法和神经网络法对改进的 CPSA与有机醇类化合物的疏水性参数作相关分析时发现 ,改进的 CPSA可有效地用于构效关系研究 ,且算法简洁易行 ,两种多元统计方法均得到了满意的结果 .

酚取代微生物的QSAR研究

计算了带７种不同取代基的２９种酚取代衍生物的分子表面积。用分子表面积，ＯＨ基表面积，代基当量作为描述变量，对上述化合物的ＭｉｃｒｏｔｏｘＲ毒性进行了回归分析，得到有一定意义的回归方程，其相关系数为０．９０。如果氰取代酚作为局外化合物，则相关系数达０．９４。说明这些参数在预言毒性方面有重要意义。

用概率神经网络对多环芳烃的致癌性分类

通过对多环芳烃的分子表面积、代谢活性区域中心碳原子的离域能、亲电活性区域中心碳原子的离域能以及分子脱毒区的总数的研究发现它们与致癌性有很大关系 .因此利用这四个参数作为网络的输入 ,用已知致癌性的 6 4个样本做训练集建立概率神经网络 ,对 13个样本的致癌性进行了预测 ,其结果优于以前工作的自组织网络的分类结果 .致癌性按高 (h)、低 (l)、非 (n)分类时预言准确率达 10 0 % .

甜菜夜蛾细胞色素P450(CYP9A11)与3种杀虫剂的结合机理研究

细胞色素P450(以下简称CYP)与昆虫的抗药性密切相关。本研究运用Auto Dock分子对接技术和分子力学泊松-波尔兹曼表面积法(molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area,MM-PBSA)结合自由能计算方法,分析了甜菜夜蛾CYP9A11与3种杀虫剂结合的作用位点、作用力类型和大小。结果表明:CYP9A11与毒死蜱结合形成两个氢键,有8个氨基酸残基参与形成疏水作用力,二者结合自由能为–3 659.80 k J/mol;CYP9A11与灭多威结合形成5个氢键,有3个氨基酸残基形成疏水作用力,结合自由能为–470.92 k J/mol;CYP9A11中有7个氨基酸残基与氯氰菊酯结合形成疏水作用力,结合自由能为–473.44 k J/mol。范德华力是CYP9A11与毒死蜱结合的主要驱动力,极性溶剂化能是CYP9A11与氯氰菊酯和灭多威结合的主要驱动力,这些结果为阐明甜菜夜蛾CYP9A11与3种杀虫剂的结合机理提供了参考。