“精准医疗”背景下的靶向药物研究——心肌缺血区靶向机制及药物设计策略

如何实现对严重危害人类健康疾病的精准治疗是目前医学界的难题和研究热点。随着"精准医疗"计划启动,药物设计也随之进入"精准"靶向药物分子设计时代。全球范围内患病人数最高的心血管疾病是目前全球范围内导致人类病死的主要疾病之一,远高于因肿瘤及其他疾病病死人数,而其中缺血性心肌疾病已成为威胁人类健康的头号杀手。目前,虽有多种治疗心肌缺血药物,但多数缺乏组织特异性,同时因缺血区血液循环障碍,使药物在缺血区的分布往往不甚理想。本研究综述并探讨了针对靶向于心肌缺血区的药物被动、主动以及理化实现机制与相关策略。

构建药物-靶标亲合性打分函数的评价方法体系

定量计算药物-靶标亲合性一直是分子靶向药物设计中的核心问题之一.亲合性打分函数适用范围宽、计算速度快且精度良好,特别适合与分子对接等方法联用,在药物研发中得到了广泛的应用.经过20多年的发展,目前存在数量繁多的打分函数,这些方法难免良莠不齐.建立客观公正的针对打分函数性能的评价体系,不仅可以帮助用户做出合理的选择,也为发展打分函数的理论研究人员提供依据,因此是打分函数研究领域中的一个基础问题.近年来,我们逐步发展了评价药物-靶标亲合性打分函数性能的方法体系(comparative assessment of scoring functions,CASF),为解决该问题提供了一种可行的方案.我们提出了一整套衡量打分函数性能的基本指标,为每种指标设计了相应的定量方法,并确立了将打分过程与构象采样过程分开处理的原则.我们的方法体系中所使用的测试集,源自对PDBbind-CN数据库中蛋白-配体复合物样本的层层筛选,质量较高并且具备结构多样性的特点.与前人的类似工作相比,我们的方法体系具有较强的系统性和先进性,受到了国内外同行的广泛认可和应用.本文介绍了我们建立的CASF方法体系的设计思想、获得的重要研究成果以及学术影响.