萆薢分清颗粒对单侧输尿管梗阻肾纤维化大鼠mTOR、α-SMA、Col-Ⅰ蛋白表达影响研究

目的 观察萆薢分清颗粒对单侧输尿管梗阻大鼠肾纤维化相关蛋白雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(Col-Ⅰ)的影响,探讨萆薢分清颗粒的肾脏保护作用。方法 取60只SPF级雄性SD大鼠,从中随机取10只作为空白组,其余50只大鼠采用单侧输尿管梗阻术构建肾纤维化模型。将造模成功大鼠随机分为模型组、氯沙坦组及萆薢分清高、中、低剂量组,每组10只,萆薢分清高、中、低剂量组分别给予13.12 mL/(kg·d)、6.56 mL/(kg·d)、3.28 mL/(kg·d)萆薢分清颗粒溶液灌胃,氯沙坦组给予氯沙坦2.62 mL/(kg·d)灌胃,空白组和模型组给予等量生理盐水灌胃,均1次/d,连续灌胃4周。末次灌胃结束后检测尿白蛋白与尿肌酐的比值(ACR)、24 h尿蛋白量及血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平,HE染色、Masson染色观察肾脏病理形态,免疫组化法及Western blot法分别检测大鼠肾脏组织中mTOR、α-SMA、Col-Ⅰ表达情况。结果 与空白组比较,模型组大鼠ACR、24 h尿蛋白量及SCr、BUN水平均明显升高(P均<0.05);肾脏发生明显纤维化病变;肾组织中mTOR、α-SMA、Col-Ⅰ阳性表达平均光密度值和蛋白相对表达量均明显升高(P均<0.05)。与模型组比较,氯沙坦组与萆薢分清高、中剂量组大鼠ACR、24 h尿蛋白量及SCr、BUN水平均明显降低(P均<0.05);肾纤维化病变较轻;肾组织中mTOR、α-SMA、Col-Ⅰ阳性表达平均光密度值和蛋白相对表达量均明显降低(P均<0.05)。结论 萆薢分清颗粒可减轻单侧输尿管梗阻大鼠肾纤维化,保护残存肾功能,机制可能与下调mTOR、α-SMA、Col-Ⅰ表达有关。

萆薢分清丸调控尿酸转运蛋白改善高尿酸血症肾损伤的作用机制研究

目的 探讨萆薢分清丸改善高尿酸血症(HUA)肾损伤的作用机制。方法 以灌胃氧嗪酸钾、腺嘌呤联合10%酵母粉饲料喂养诱导HUA大鼠模型,持续2周。以血尿酸(SUA)水平评价模型,将造模成功的大鼠随机分为模型组,萆薢分清丸低、中、高剂量组,非布司他组,每组8只。给药组给予相应药物灌胃,对照组、模型组灌胃等量0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na),持续给药4周后处死取材。采用生化法检测各组大鼠血清中SUA、腺苷脱氨酶(ADA)、黄嘌呤氧化酶(XOD)、血尿素氮(BUN)以及血肌酐(SCr)水平;采用苏木精-伊红(HE)染色观察肾组织病理学改变;采用Western blot检测肾组织中ABC亚家族G亚型2 (ABCG2)、葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)以及多药耐药相关蛋白4(MRP4)表达水平;采用免疫组化法检测肾组织磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B (AKT)及核因子κB(NF-κB)的蛋白表达水平。结果 HE染色提示模型组肾单位结构不完整,肾间质多处水肿,少量肾小球出现萎缩且球囊壁上皮细胞不完整;模型组血清SUA、ADA、XOD、SCr、BUN水平明显升高(P<0.01),肾组织GLUT9蛋白表达被上调,ABCG2及MRP4蛋白表达减少(P<0.05);免疫组化结果显示模型组肾组织中PI3K、AKT及NF-κB蛋白表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.05)。与模型组相比,萆薢分清丸能有效改善HUA大鼠肾损伤,降低血清SUA、ADA、XOD、SCr、BUN水平,下调肾组织GLUT9蛋白表达,提高ABCG2、MRP4、PI3K、AKT以及NF-κB蛋白表达水平,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 萆薢分清丸可能通过调控PI3K/AKT/NF-κB通路以及尿酸转运蛋白的表达来影响尿酸的生成与代谢,进而改善HUA大鼠肾损伤。

分清泻浊腹部推拿配合传统推拿治疗椎动脉型颈椎病疗效观察

目的:观察分清泻浊腹部推拿配合传统推拿治疗痰湿中阻椎动脉型颈椎病(cervical spondylosis of vertebral artery type,CSA)的临床疗效。方法:选取82例痰湿中阻型CSA患者,根据入院顺序将患者交替分为观察组和对照组,每组41例。对照组予以传统推拿治疗,观察组予以分清泻浊腹部推拿配合传统推拿治疗,均持续治疗2周。比较两组临床疗效和治疗前后症状积分、椎动脉型颈椎病功能评定量表(functional scale for CSA,FS-CSA)、颈椎功能障碍指数量表(neck disability index,NDI)、颈肩疼痛评分、椎动脉血流动力学参数和血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、内皮素(endothelin,ET)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平变化情况及不良事件发生情况。结果:总有效率观察组为90.24%(37/41)高于对照组的73.17%(30/41)(P<0.05);治疗后观察组症状积分及FS-CSA评分、NDI评分、颈肩疼痛评分均低于对照组(P<0.05);观察组椎动脉平均血流速度、血管收缩期血流速度、舒张期血流速度均高于对照组(P<0.05);观察组血清NSE、ET、SOD平均低于对照组(P<0.05);观察组不良事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:分清泻浊腹部推拿配合传统推拿可提高痰湿中阻型CSA患者临床疗效,改善椎动脉血流动力和颈椎功能障碍,且安全性好。

萆薢分清饮加味方治疗糖尿病伴尿路感染的有效性评价

探究在治疗脾肾两虚兼湿热证糖尿病合并尿路感染中给予基础治疗、抗生素联合萆薢分清饮加味方治疗效果。方法 选取80例在青浦区中医医院诊断为2型糖尿病合并尿路感染、证属脾肾两虚兼湿热的患者为研究对象,将其分成观两组,所有患者均给予基础治疗,对照组在此基础上给予抗生素、观察组使用萆薢分清饮加味方治疗,对比两组用药后安全性以及治疗效果。结果 观察组空腹血糖、餐后2h血糖均低于对照组,P<0.05;治疗后,观察组白细胞、中性粒细胞以及超敏反应蛋白水平较对照组低,P<0.05;观察组治疗有效率为97.50%,对照组有效率为85.00%,相比之下,观察组治疗效果更高,P<0.05;观察组中医症候积分均低于对照组,P<0.05;除此之外,观察组不良反应发生率较低,相比对照组更加安全,P<0.05。结论 通过基础治疗和抗生素联合萆薢分清饮加味方治疗方案既安全又有效,能够治疗尿路感染并且可调节糖尿病患者的血糖水平和代谢功能,该治疗方案综合考虑了糖尿病合并尿路感染的病因和症状特点,具有综合疗效明显的优势。

加味程氏萆薢分清饮联合盐酸坦索罗辛在慢性前列腺炎(湿热瘀结型)患者治疗中的应用价值

目的探讨加味程氏萆薢分清饮联合盐酸坦索罗辛在慢性前列腺炎(湿热瘀结型)患者治疗中的应用价值。方法选择128例慢性前列腺炎(湿热瘀结型)患者,按照随机数字表法分为观察组和对照组,各64例。对照组采用盐酸坦索罗辛口服治疗,观察组联合加味程氏萆薢分清饮治疗,治疗4周后,比较两组患者治疗前后的前列腺液中转化生长因子-β1(TGF-β1)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、前列腺特异性抗原(PSA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-10(IL-10)水平,以及治疗前后血清CD^(4+)/CD^(8+)、CD^(3+)、CD^(4+)细胞、国际前列腺症状评分(IPSS)、中医症状积分、最大尿流率。结果治疗后,观察组前列腺液中MCP-1、TGF-β1、PSA水平低于对照组,差异均有统计学意义(t分别=12.18、10.11、11.44,P均<0.05),观察组血清TNF-α水平低于对照组,IL-10水平高于对照组,差异均有统计学意义(t分别=17.32、-12.30,P均<0.05),观察组CD^(4+)/CD^(8+)、CD^(3+)、CD^(4+)细胞水平高于对照组,差异均有统计学意义(t分别=5.25、6.09、1.95,P均<0.05),观察组IPSS评分、中医总症状积分低于对照组,最大尿流率高于对照组,差异均有统计学意义(t分别=13.15、17.39、-4.74,P均<0.05)。观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(χ^(2)=8.11,P<0.05)。结论加味程氏萆薢分清饮联合盐酸坦索罗辛在慢性前列腺炎(湿热瘀结型)患者治疗中有助于减轻炎症反应,调节免疫功能,提高临床疗效。

程氏萆薢分清饮防治动脉粥样硬化潜在机制的网络药理学研究

目的:利用网络药理学和分子对接技术,研究程氏萆薢分清饮预防和治疗动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)疾病的潜在作用机制。方法:利用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)对该制剂的成分进行筛选,包括川萆薢、石菖蒲、车前子、黄柏、白术、茯苓、丹参和莲子心的有效成分和基因靶点,利用Cytoscape 3.9.1构建药物-成分-靶点网络图。利用GeneCards数据库进行目标筛选,并将其与局部目标进行交叉,将常用的基因目标引入STRING中,构建蛋白质-蛋白质相互作用(Protein-protein Interaction,PPI)网络,最终利用Cytoscape 3.9.1进行可视化,以筛选出核心基因靶点。在David平台上,进行了基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析,并利用Cytoscape 3.9.1构建了成分-目标-路径网络图,最终通过Autodock软件进行了分子对接验证。结果:程氏萆薢分清饮中的有效成分可能为beta-谷甾醇、槲皮素、丹参酮IIA以及木犀草素等,这些成分可能对AS产生显著的影响。其潜在基因靶点为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(Akt Serine/Threonine Kinase 1,AKT1)、Jun原癌基因(Jun Proto-Oncogee,JUN)、信号转导因子和转录激活因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3,STAT3)、一氧化氮合酶2(Nitric Oxide Synthase 2,NOS2)等。流体剪切应力与AS通路、晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End Products,AGE)-晚期糖基化终末产物受体(Advanced Glycation End Product Receptor,RAGE)通路及白细胞介素(Interleukin,IL)-17通路等,为其影响AS的重要通路。分子对接显示薯蓣皂苷元和丹参酮IIA与β2肾上腺素受体(Adrenoceptor Beta 2,ADRB2)和前列腺素氧化环化酶2(Prostaglandin-Endoperoxide Synthase 2,PTGS2)等关键靶点之间存在氢键相互作用且结合构象较好,约89%低于–7.5 kcal/mol,且多数对接优于阿托伐他汀。结论:本项研究初步探讨程氏萆薢分清饮多靶点、多途径防治AS的潜在作用机制,为其临床与药理的研究提供了一定的方向。

萆薢分清颗粒对阿霉素肾病大鼠蛋白尿及肾小球滤过屏障相关蛋白HSPG、α-actinin-4、nephrin的影响

目的:通过实验研究观察萆薢分清颗粒对阿霉素肾病大鼠肾小球滤过屏障相关蛋白HSPG、α-actinin-4、nephrin表达的影响,探讨萆薢分清颗粒修复阿霉素肾病大鼠足细胞损伤,保护肾小球滤过屏障的作用机制。方法:本研究选用60只SPF级SD大鼠,适应性喂养1周后随机分为空白组、造模组,造模组分为阿霉素肾病模型组(模型组)、萆薢分清颗粒干预组(中药组)、泼尼松干预组(泼尼松组)、萆薢分清颗粒+泼尼松干预组(结合组),每组12只。造模成功后各组大鼠开始药物干预治疗4周,治疗期间记录24 h尿蛋白(24-hour urine protein, 24 h-UPr),4周后收集大鼠肾脏标本进行检测。借助免疫组化法及Western blot检测HSPG、α-actinin-4、nephrin蛋白在阿霉素肾病大鼠肾脏中的表达水平。结果:(1)24 h尿蛋白定量测定示:造模后,与空白组比较,模型组24 h尿蛋白定量显著升高(P<0.05);给药后,各治疗组比同期模型组24 h尿蛋白不同程度减少(P<0.05)。(2)免疫组化及Western blot检测结果示:(1)与模型组比较,各治疗组HSPG表达明显增多(P<0.05);各药物干预组间,与中药组、泼尼松组比较,结合组HSPG表达明显增多(P<0.05)。(2)与模型组相比,各药物干预组大鼠肾组织α-actinin-4蛋白表达均有所下降(P<0.05);各药物干预组间,与中药组、泼尼松组相比,结合组α-actinin-4蛋白表达下降(P<0.05)。(3)与模型组相比较,结合组肾组织nephrin蛋白的相对表达量和平均光密度值均升高(P<0.05)。结论:萆薢分清颗粒可通过上调阿霉素肾病大鼠肾组织HSPG、nephrin表达水平,下调肾组织α-actinin-4蛋白表达,从而修复阿霉素肾病大鼠足细胞损伤,保护肾小球滤过屏障,降低尿蛋白的排泄,改善肾小球滤过功能,减轻肾损伤,尤其在联合泼尼松时效果更明显。

各年龄段患者应用萆薢分清丸的门诊处方特征分析

目的了解萆薢分清丸在门诊治疗各种疾病的情况及处方用药特征,为临床合理用药提供参考。方法提取2018年7月~2021年12月本中心门诊使用萆薢分清丸处方的患者信息,诊断情况、用法用量、联合用药等数据,结合查阅文献进行分析。结果1002例使用萆薢分清丸的患者中,男275例(27.45%),女727例(72.55%),年龄20~99岁,平均年龄(66.10±12.81),以60岁及以上的老年患者为主[53.39%(535/1002)]。单一诊断321患者涉及的疾病有9种,其中泌尿道感染273例,前列腺增生28例占93.77%(301/321)。萆薢分清丸最常合并使用的西药种类是全身用感染药(左氧氟沙星片、磷霉素氨丁三醇散)、良性前列腺肥大用药(盐酸坦洛新缓释胶囊),中成药种类是外用药(保妇康栓)。萆薢分清丸符合药品说明书每次剂量(6~9g)有997例(99.5%),每日给药2次有814例(81.24%)。结论萆薢分清丸用药基本合理,但仍存在用药频次偏多、用药剂量不符合说明书。基于电子健康档案信息管理平台,嵌入知识库智能化系统,提供在线干预与用药服务,从而促进其合理应用。

孙波教授治疗慢性肾衰竭“分清泄浊”思想初探

孙波教授是贵州省名老中医,长期致力于肾脏病领域的研究,对肾系疾病诊治有着丰富的临床经验,尤其是在慢性肾衰竭的诊治方面有着独到的见解。孙波教授将导致慢性肾衰竭的湿、毒、瘀等致病因素统称为“浊毒”,并认为慢性肾衰竭的主要病机为浊毒内蕴,终致脏腑亏虚,故提出将“分清泄浊”作为主要治疗思路。其对相关理法方药有自己独到的见解,而且总结出许多经验方及经验用药方法,临床疗效显著。

萆薢分清丸治疗高尿酸血症30例疗效观察

目的观察萆薢分清丸降浊法治疗高尿酸血症的临床效果。方法将符合纳入高尿酸血症患者60例,随机分为观察组和对照组,每组30例。观察组采用萆薢分清丸治疗,对照组采用别嘌醇治疗,疗程均为8周。治疗前后检测2组24 h尿酸、血肌酐、尿素氮、尿β_2微球蛋白、尿视黄醇蛋白(尿RBP)、尿NAG酶、24 h尿蛋白定量、血脂等指标,观察2组临床症状变化情况、疗效及用药安全性。结果观察组总有效率为90.00%,对照组为93.33%,2组差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后临床症候积分较治疗前均显著改善(P<0.01);但治疗后2组临床症候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后血肌酐、尿素氮、尿β_2微球蛋白、尿RBP、尿NAG、尿pH值较治疗前均改善(P<0.05);且2组治疗后各数值(除尿p H值)比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组血脂均明显改善(P<0.05);且组间比较观察组优于对照组(P<0.05)。结论萆薢分清丸对高尿酸血症疗效肯定,具有明显降低血尿酸、血肌酐、尿素氮、蛋白尿保护肾功能,降低尿NAG、尿RBP、尿β_2微球蛋白,修复肾小管功能,改善临床症状,辅助改善血脂代谢,且无不良反应,安全性较好,对治疗高尿酸血症肾病疗效肯定。

高效液相色谱法测定萆薢分清丸中薯蓣皂苷元的含量

目的:建立采用高效液相色谱法测定萆(艹解)分清丸中薯蓣皂苷元含量的方法。方法:采用 Kromasil KR100-5 C_(18)色谱柱(4.6mm×250mm,5 μm),以甲醇-乙腈(30:70)为流动相,206 nm 为检测波长,室温下对萆(艹解)分清丸中的薯蓣皂苷元的含量进行测定。结果:测定线性范围为0.123～1.23 mg·mL^(-1),r=0.9998,平均回收率为98.9%。结论:该法简便、快速,专属性强,可以满足制剂的质量控制要求。

滋水分清饮治疗早期糖尿病肾病20例疗效观察

目的:观察滋水分清饮治疗早期糖尿病肾病的临床疗效。方法:将60例患者随机分为3组各20例。对照组在控制饮食、运动治疗基础上给予降糖、降压治疗;观察组在对照组治疗基础上,口服滋水分清饮(黄芪、熟地黄、山药、太子参、葛根、山茱萸、茯苓、丹参、牛蒡子、三七)治疗;辨证组在对照组治疗基础上,予医师辨证处方治疗,观察周期均为4周。观察治疗前后各组的临床症状及血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、尿白蛋白排泄率(UAER)等指标。结果:总有效率观察组90%,对照组60%,辨证组85%,观察组、辨证组与对照组比较,差异均有显著性意义(P<0.05)。治疗后观察组、辨证组UAER均有明显改善,与治疗前比较,差异有显著性或非常显著性意义(P<0.05,P<0.01),与对照组治疗后比较,差异有显著性或非常显著性意义(P<0.05,P<0.01)。结论:滋水分清饮能显著改善早期糖尿病肾病患者的临床症状,降低尿白蛋白。

萆薢分清丸联合左氧氟沙星在多重耐药菌尿路感染中的治疗效果

目的了解萆薢分清丸联合左氧氟沙星针剂对于多重耐药细菌所致尿路感染的临床疗效。方法选取在急诊内科住院的尿路感染患者。以第1次尿液培养阳性,致病菌株为革兰阴性杆菌或革兰阳性球菌的68例患者为研究对象。其中男30例,女38例,年龄(67.9±14.6)岁。观察组以口服萆薢分清丸(6 g,1天2次)联合左氧氟沙星(100 m L,1天2次)静脉滴注;对照组单纯静脉滴注左氧氟沙星(100 m L,1天2次)治疗。两组治疗周期均为7 d。结果 68例培养阳性患者中,革兰阴性菌46株,其中产超广谱β内酰胺酶的多重耐药菌株30株,革兰阳性菌30株,其中甲氧西林耐药者9株及肠球菌10株。药敏试验结果显示,萆薢分清丸联合左氧氟沙星对多重耐药细菌所致下尿路感染的总有效率为78.2%(18/23),细菌学总有效率为73.9%(17/23),与对照组比较(总有效率为45.0%,细菌学总有效率为25.0%)均差异有统计学意义(P<0.05)。未发生与药物相关的严重不良事件。结论急诊病人常见的尿路感染病原菌中多重耐药细菌比例高,萆薢分清丸联合左氧氟沙星用于治疗多重耐药菌引起的尿路感染疗效良好。

萆薢分清丸治疗中年男性ⅢA型前列腺炎临床观察

目的观察萆薢分清丸治疗中年男性IIIA型前列腺炎临床效果。方法将108例中年男性IIIA型前列腺炎患者随机分为两组,治疗组给予萆薢分清丸,对照组给予舍尼通,治疗1个月后评价疗效。结果两组患者均有不同程度改善,治疗组患者优于对照组,两组比较差异有统计学意义。结论萆薢分清丸治疗中年男性IIIA型前列腺炎,药效明显。

滋肾健脾分清泌浊法治疗蛋白尿型隐匿性肾炎

目的探讨滋肾健脾、分清泌浊法对蛋白尿型隐匿性肾炎的治疗效果。方法选择80例蛋白尿型隐匿性肾炎患者随机分为滋肾健脾分清泌浊法(中药复方)治疗组44例和雷公藤多甙片组36例。治疗组以参芪地黄汤合萆分清丸加减煎服,1剂/d,对照组以雷公藤多甙片口服。2组均以4周为1疗程,治疗2疗程后观察疗效。结果 2组总有效率分别为86.4%和66.7%,治疗组均优于中成药对照组(P<0.05)。治疗后2组24 h尿蛋白定量水平都明显降低,中药复方治疗组在微观指标改善方面优于单一成药组。结论滋肾健脾、分清泌浊法能有效改善蛋白尿型隐匿性肾炎患者病情及尿蛋白排出水平。

杨氏萆薢分清饮加减联合超声药物透入治疗中老年女性尿频的临床观察

目的观察杨氏萆薢分清饮加减方联合超声药物透入治疗中老年女性尿频的疗效。方法选取北京中医药大学东直门医院泌尿外科2017年3月至2018年3月门诊以尿频为主诉的中老年女性下尿路症状(LUTS)患者60例,按就诊顺序随机数字表法分治疗组(29例)与对照组(28例),治疗组采用中药口服联合超声药物透入治疗,对照组单纯采用西药M受体阻滞剂治疗,疗程4周。患者填写问卷,包括排尿日记、膀胱过度活动症评分(OABSS)问卷表和生活质量(QoL)指数,评价中药联合穴位贴敷治疗治疗中老年女性尿频的有效性和安全性,随访观察其症状缓解及生活质量改善情况。结果两组中医有效率差异有显著性(P<0.05);两组OABSS症状评分、QoL指数和中医证候评分在治疗前后组内比较,差异有显著性(P<0.05);两组治疗后组间比较,QoL指数和中医证候评分治疗组优于对照组,差异有显著性(P<0.05)。结论采用中药配合超声药物透入外治女性下尿路症状安全有效。

膏淋分清饮对乳糜尿的临床与实验研究

以收敛止血与清热解毒药为主组成的膏淋分清饮甲、乙方,以益气补肾药为主组成的膏淋分清饮丙方,治疗乳糜尿303例,疗程30天,近期治愈率为91.4％,愈后9个月～2年2个月随访272例,远期治愈率为86％。抽样实验结果表明,膏淋分清饮有明显降低血浆组胺浓度、明显降低足背淋巴管内压力和显著改善甲皱微循环障碍的作用;疗前血浆比粘度普遍增高,疗后普遍降至正常。

妇科分清丸所致马兜铃酸肾病的临床和病理特点

目的探讨妇科分清丸所含马兜铃酸对肾脏、肝脏和血液系统的毒性作用及治疗途径。方法收集该院2003￣2004年14例由妇科分清丸所致马兜铃酸肾病(AAN)病人的临床和病理资料,并用前列腺素E1(10μg/d)静点或静推10￣14d治疗。结果妇科分清丸含有关木通,能引起血液、消化和肾脏等多器官功能障碍,症状出现早而严重。该组病人住院期间应用前列腺素E1治疗后血肌酐下降而血红蛋白水平升高(P<0.05)。结论马兜铃酸可能引起前列腺素系统或其他影响肾脏血流量的血管活性因子异常,所以改善微循环治疗对改善AAN的肾功能损伤有效,但是用量及疗程尚有待于进一步探讨。