利非斯特治疗干眼症有效性与安全性的Meta分析

目的:系统评价利非斯特治疗干眼症有效性与安全性,为干眼症的药物治疗提供选择依据。方法:计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase和The Cochrane Library数据库,收集利非斯特相关临床研究,检索时限从建库至2019-03。根据制定的纳入标准、排除标准对收集的文献进行严格筛选,采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具对纳入的研究进行质量评价,使用Rev Man5.3软件对疗效和安全性指标进行Meta分析。结果:本研究共纳入5项符合纳入标准的随机对照研究,合计样本量2465例。Meta分析结果显示:与安慰剂比较,在84d的治疗后,角膜染色评分(CSS)变化[MD=-0.17,95%CI(-0.29,-0.05),P=0.006],眼干燥评分(EDS)变化[MD=-7.95,95%CI(-11.96,-3.93),P=0.0001],差异均有统计学意义。提示利非斯特滴眼液治疗干眼症的疗效优于安慰剂。安全性方面,严重不良反应发生率[OR=0.95,95%CI(0.50,1.81),P=0.88],差异无统计学意义;常见不良反应方面,在滴眼部位不适、滴眼部位反应及味觉障碍等不良反应的发生率利非斯特组高于安慰剂组(P<0.05)。结论:利非斯特治疗干眼症疗效确切,安全性较好。

治疗干眼症新药——利非斯特(lifitegrast)

利非斯特(lifitegrast)由爱尔兰夏尔开发公司(Shire Dev Llc)研发,是新型的小分子整合素(integrin)抑制药,能拮抗淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1),阻断与其同源配体细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的相互作用。干扰引起干眼病的角膜与结膜组织的ICAM-1过度表达。2015年4月9日向美国食品药品管理局(FDA)提出新药申请,并获得优先审查资格。在补充临床试验的有效性和安全性数据后,于2016年7月11日获得FDA批准上市,是首个治疗干眼症症状和体征的药物。商品名为Xiidra~。该文对利非斯特的非临床和临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

利非斯特有关物质的合成

为优化利非斯特(1)原料药的质量控制,基于原研工艺合成了5个工艺杂质,分别是(S)-2-氨基-3-[3-(甲磺酰基)-苯基]丙酸盐酸盐(有关物质A)、5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-二羧酸-6-(3H-[1,2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-酯-2-(叔丁基)酯(有关物质B)、(S)-2-(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙酸乙酯盐酸盐(有关物质C)、(S)-2-(5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺基)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙酸盐酸盐(有关物质D)及2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸(有关物质E),其中有关物质B与有关物质C未见文献报道。另外,合成了对映异构体(R)-1,过程中得到7个对应的异构体中间体,可作为1原料药质量控制的杂质对照品。