盐酸左米那普仑缓释胶囊剂的剂量倾泻研究

采用不同功能层处方及工艺参数制备盐酸左米那普仑缓释胶囊,通过对比其在40%乙醇介质中的释放曲线研究功能层处方及工艺因素对剂量倾泻的影响,并以自研制剂与参比制剂的释放曲线相似因子评价自研制剂发生剂量倾泻的风险。结果显示,随着包衣增重增大,剂量倾泻的程度降低;包衣液溶剂中乙醇浓度低于80%时,剂量倾泻加剧;随着雾化压力增大和熟化时间延长,剂量倾泻越严重;在0%乙醇(纯化水),5%乙醇,20%乙醇和40%乙醇中,自研制剂和参比制剂在规定时间内发生剂量倾泻的程度一致,转速对盐酸左米那普仑的体外释放无明显影响。实验结果表明,包衣增重、包衣液溶剂中乙醇浓度等处方因素及雾化压力、熟化时间等工艺因素会对缓释胶囊的剂量倾泻产生严重的影响,在缓释制剂处方工艺开发过程中应重点关注;在最优功能层处方和工艺条件下,自研制剂发生剂量倾泻的风险可控。

格列齐特缓释片的剂量倾泻研究

通过在0.1 mol/L盐酸中添加不同浓度乙醇和提高转速2种方法,评估格列齐特(1)缓释片自制制剂和参比制剂发生剂量倾泻的风险。采用HPLC法进行检测,并对检测方法进行了方法学验证。研究结果显示,参比制剂与自制制剂在加入不同浓度乙醇的盐酸及提高转速后的释放行为基本一致,相似因子(f_(2))均大于50,且均无剂量倾泻现象。此外,1在含乙醇的盐酸中降解非常迅速,1 h降解约40%,产生杂质A和杂质C,且杂质含量已远超质量标准规定的可接受限度,应引起重视。在服用1缓释片时应禁止饮酒,避免因杂质超标而增加未知的安全风险。

格列齐特缓释片的剂量倾泻研究

目的研究影响格列齐特缓释片在含乙醇溶液中释放的因素,并对其发生剂量倾泻的风险进行评估。方法采用高效液相色谱法(HPLC)测定不同乙醇浓度介质下的3种市售制剂的释放曲线,研究其释放机制并通过相似因子(f_(2))评价剂量倾泻的风险。结果在含体积分数5%,20%,40%乙醇的pH 7.4磷酸盐缓冲液介质中,100 r·min^(-1)条件下,各制剂的释放曲线相似,各制剂的骨架溶蚀速度是影响释放的关键因素。结论各市售制剂均有足够的乙醇耐受性,乙醇诱导的剂量倾泻风险较小。

布洛芬缓释胶囊仿制药与参比制剂乙醇剂量倾泻对比研究

目的 建立布洛芬缓释胶囊乙醇倾泻试验溶出曲线测定方法,评价仿制药与参比制剂乙醇剂量倾泻一致性。方法 选用pH1.2盐酸溶液为溶出介质,介质中乙醇添加浓度至0%,5%,20%,40%,该方法经验证后,分别测定布洛芬缓释胶囊仿制药和参比制剂的溶出曲线,进行相似性比较。结果 乙醇添加浓度为5%和20%时,与未添加乙醇比较,布洛芬缓释胶囊仿制药和参比制剂在各个取样时间点的累积溶出量无显著变化,仿制药与参比制剂的溶出曲线相似。乙醇添加浓度为40%时,布洛芬缓释胶囊仿制药和参比制剂溶出曲线相似,且均出现剂量突释现象。结论 乙醇与布洛芬缓释胶囊合用可能带来相互作用,仿制药乙醇剂量倾泻风险不高于参比制剂。

盐酸普拉克索亲水凝胶骨架缓释片的剂量倾泻研究

目的研究体外溶出释放条件对盐酸普拉克索亲水凝胶骨架缓释片释放的影响,并对其发生剂量倾泻的风险进行评估。方法采用HPLC测定其在规定时间内不同水醇浓度介质以及不同转速下的累积释放度,并通过相似因子评价其与市售制剂Sifrol~?的相似度。结果在pH 6.8 PBS介质中75,100和200 r·min-1条件下以及在含5%,20%,40%乙醇的0.1 mol·L-1盐酸介质中100 r·min-1条件下,市售制剂与自制制剂在规定时间内的累积释放度相似。结论不同水醇浓度介质以及不同转速对盐酸普拉克索亲水凝胶骨架缓释片体外的释放度影响不大,该处方发生剂量倾泻的风险可控。

口服调释类仿制药乙醇诱导的剂量倾泻研究探讨

目的探讨口服调释类仿制药研发中乙醇诱导的剂量倾泻研究要求。方法结合审评实际情况,对口服调释类仿制药乙醇诱导的剂量倾泻研究中常见问题进行了分析,总结了国内外药品监管机构相关的技术要求,提出了研究建议。结果与结论乙醇可能会改变调释制剂药物释放特性,带来用药安全性和有效性问题。建议口服调释类仿制药研发时予以关注,并进行相应的体外研究,以评价制剂在体内乙醇环境中出现药物突释(剂量倾泻)的可能性。

奥美拉唑肠溶片的乙醇诱导剂量倾泻试验

建立了紫外-可见(UV-Vis)光谱法测定奥美拉唑(1)肠溶片在乙醇浓度分别为0、5%、20%、40%的pH 1.2盐酸中的释放行为。结果显示,1在4种释放介质中线性关系良好(r=0.999 8、0.999 9、0.999 8、0.999 8);平均回收率(n=9)分别为100.12%、100.25%、100.37%、100.73%,RSD分别为0.25%、0.36%、0.73%、0.52%。参比制剂在乙醇浓度为20%的pH 1.2盐酸中开始出现倾泻现象,参比制剂与自制制剂均在乙醇浓度为40%的pH 1.2盐酸中出现倾泻现象。由此可见,乙醇能加速1肠溶片中1的释放,在高浓度乙醇的作用下,此现象更明显,为1的临床合理用药以及制剂的开发研究提供了参考。

精神障碍类口服调释制剂乙醇剂量倾泻试验的研究考虑

精神障碍类口服调释制剂为近年来仿制药申报的热点之一。由于调释制剂包含更多剂量的活性物质和不同的辅料,而某些情况(如食物或含酒精饮料)会导致其中的活性物质快速释放,从而导致药物系统暴露量发生变化,引起安全性和有效性风险,因而需特别关注乙醇剂量倾泻导致的安全性隐患。基于对国内外技术指南的比较分析,本研究结合具体案例,梳理了乙醇对精神障碍类口服调释制剂体外释放的影响,探讨精神障碍类口服调释制剂的乙醇剂量倾泻问题,以期对此类仿制药物的研发和注册申报提供一定借鉴。目前国内外技术指南对乙醇剂量倾泻试验有所涉及,但相关具体技术要求不甚明确,且相互之间存在一定的差异,在进行乙醇剂量倾泻研究时需结合具体品种情况进行讨论,以确保精神障碍类口服调释制剂的安全性和有效性。

沙格列汀二甲双胍缓释片的剂量倾泻风险评估

为探讨沙格列汀二甲双胍缓释片与含乙醇饮料同服而引起的剂量倾泻风险,本试验采用在0.1 mol/L盐酸介质中添加不同浓度乙醇(5%、20%和40%)的方法模拟药物与含乙醇饮料同服的情况,考察了自制和市售沙格列汀二甲双胍缓释片(Kombiglyze■XR)中盐酸二甲双胍的释放行为;同时考察了释放过程中不同转速(100、150和200 r/min)影响。结果表明,自制制剂中盐酸二甲双胍的释放略高于市售制剂;乙醇浓度升高时,盐酸二甲双胍的释放呈下降趋势;转速对盐酸二甲双胍体外的释放度影响不大,该自制处方发生剂量倾泻的风险可控。

高效液相色谱法测定乙醇对格列吡嗪控释片体外释放行为的影响

目的采用国家药品监督管理局发布的指导原则对不同企业格列吡嗪控释片仿制制剂及其参比制剂的乙醇剂量倾泻情况进行对比研究。方法采用高效液相色谱法测定格列吡嗪控释片仿制制剂及其参比制剂在不同乙醇浓度中的体外释放行为,绘制溶出曲线,采用溶出相对变化率来评价乙醇对药物释放的增速作用,并通过计算相似因子(f2)评价不同制剂体外释放的相似性。结果随着乙醇浓度的升高,在5%、20%乙醇溶液中仿制制剂与参比制剂的体外释放量几乎无变化,在40%乙醇中释放量均出现了一定的升高,但其相似因子f2均未低于50,与无乙醇的盐酸介质释放特性相似,同时仿制制剂体外释放行为与参比制剂相似。结论仿制制剂符合一致性评价质量标准。0%~40%浓度的乙醇对格列吡嗪控释片的体外释放行为无显著性影响,推测制剂中的亲水性辅料及独特的双层渗透泵结构是消除乙醇剂量倾泻影响的关键因素,对格列吡嗪与酒精饮料同服的合理用药与安全风险预测具有一定的参考价值。

盐酸羟考酮缓释片体外释药特性研究

目的研究盐酸羟考酮缓释片的体外释药特性。方法采用篮法进行溶出试验,分别测定盐酸羟考酮缓释片在pH 1.2氯化钠盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐溶液、pH 6.8磷酸盐溶液介质中的溶出度,并作溶出曲线,对体外溶出曲线进行模型拟合,考察其释放动力学及释药机制;采用往复筒法进行溶出试验,对往复筒的关键设置参数进行考察。测定样品在含不同体积分数(0,5%,20%,40%)乙醇pH 1.2盐酸介质的溶出度,并作溶出曲线,评估剂量倾泻风险。结果盐酸羟考酮缓释片的体外释放呈一级动力学,释药机制为溶蚀与扩散相结合;往复频率与溶出速率呈正相关,筛网规格在20~40目之间对溶出行为的影响较小。且乙醇不会导致剂量倾泻。结论本研究中分别建立了篮法及往复筒法测定盐酸羟考酮缓释片体外溶出度,可为体外溶出评价提供更多的评估手段。并建立了体外溶出曲线模型拟合及乙醇剂量倾泻实验方法,为了解该药体外释放规律及行为提供了更多参考。

盐酸文拉法辛缓释胶囊的制备及释放度研究

目的:研制盐酸文拉法辛缓释胶囊,并对其体外药物释放特性进行研究。方法:以乙基纤维素为缓释材料,采用湿法制软材、挤出滚圆、流化床微丸包衣,制备盐酸文拉法辛缓释胶囊;研究自制品在不同pH值条件下的释放行为、在不同浓度乙醇诱导下的剂量倾泻,并与市售参比制剂进行比较。结果:制备的盐酸文拉法辛缓释胶囊质量均一、稳定,与参比制剂在各种介质中的释放行为、剂量倾泻基本一致。结论:研制的盐酸文拉法辛缓释胶囊制备工艺可控,重现性好,释药行为达到缓释要求,与参比制剂溶出行为相似。

乙醇对双氯芬酸钠缓释制剂释放行为的影响研究

采用美国FDA规定的方法对三种双氯芬酸钠缓释制剂的剂量倾泻情况进行了考察。结果显示乙醇能加速缓释制剂中药物的释放。相比于亲水凝胶骨架片,缓释胶囊在高浓度乙醇的作用下更容易发生剂量倾泻的现象,两种缓释胶囊30min的平均释放量分别达到42.60%和31.98%,DA/N值分别达到了843.59和955.55,释放增加量近10倍,大大提高了不良反应的发生率。因此在该药的临床应用过程中须提示服药期间禁止饮酒,以防出现严重不良反应。

硝苯地平缓释片溶出曲线对比研究

目的:对自研硝苯地平缓释片与参比制剂进行体外溶出曲线对比研究,为质量一致性评价提供依据。方法:考察硝苯地平缓释片(Ⅱ)与参比制剂在pH 1.2盐酸盐缓冲液、pH 4.0醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液和水4种溶出介质中的体外溶出行为和一致性,并采用乙醇诱导剂量倾泻和高转速试验进一步考察两者的相似性。结果:自研硝苯地平缓释片(Ⅱ)与参比制剂在4种不同溶出介质、乙醇诱导剂量倾泻及高转速试验中溶出曲线均相似;且相似因子(f2)均大于50。结论:自研硝苯地平缓释片(Ⅱ)与参比制剂体外溶出行为具有一致性。

盐酸伊伐布雷定单层渗透泵控释片的制备与体外释药行为

制备日服1次的盐酸伊伐布雷定(IVB)单层渗透泵控释片。建立了释放度测定方法,单因素考察助悬剂、促渗剂和老化条件等对释药曲线的影响。以片芯中聚氧乙烯(PEO)的用量、控释衣膜中聚乙二醇(PEG)的比例和包衣增重进行3因素3水平的正交设计。最终处方为IVB 16.25 mg,PEO N8060 mg,羟丙甲基纤维E510 mg,乳糖111.75 mg,硬脂酸镁2 mg;包衣液中PEG 15%,醋酸纤维素85%,包衣增重7.5%。体外释药行为表明,药物释放不受环境pH影响,无剂量倾泻风险,释药动力为膜内外渗透压差。IVB渗透泵片能够降低给药次数,提高患者的顺应性,具有临床应用价值。

二甲双胍亚硝胺杂质研究及亲水凝胶骨架材料的筛选

目的探讨不同亲水凝胶骨架材料与盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride,MET)降解生成N-二甲基亚硝胺(N-dimethylnitrosamine,NDMA)之间的相关性,筛选合适的骨架材料用于制备MET缓释片。方法以高效液相色谱-三重四极杆串联质谱为NDMA监测手段,通过原辅料相容性考察确定产生NDMA风险较低的骨架材料,而后考察溶胀性能,确定溶胀作用与参比制剂相似的骨架材料,将筛选出的骨架材料制备缓释片后考察其体外溶出和剂量倾泻的行为。结果原辅料相容性考察发现羟丙甲纤维素(hypromellose,HPMC)是引起MET降解产生NDMA的主要原因,并筛选出溶胀作用与HPMC相似的卡波姆,以其为骨架材料制备缓释片可获得与参比制剂相似的溶出曲线,且剂量倾泻风险较低,产品稳定性良好。结论卡波姆可作为HPMC的替代材料,用于制备MET缓释片。

哌甲酯类药品治疗注意缺陷多动障碍药学研究的一般考虑

注意缺陷多动障碍(ADHD)是多发病于童年期的临床常见慢性神经发育性障碍,哌甲酯类药品治疗该病应用较为广泛。结合相关文献,概述国内外上市的治疗ADHD的哌甲酯类药品及其药学研究的影响因素,从药学审评角度分析此类药品的药学研究关注点,提出结合药品释药机制等特性进一步加强制剂的溶出度控制、乙醇剂量倾泻和撒拌给药等研究的建议,以期为儿童用药的研发和技术评价提供一定的参考。

米拉贝隆缓释片自研品与参比制剂体外释放一致性评价研究

目的:建立米拉贝隆缓释片体外释放度检测方法并进行方法学研究,以所建立方法对米拉贝隆缓释片自研品与参比制剂体外释放行为一致性进行评价。方法:以紫外分光光度法测定各介质最大吸收波长处吸收度,计算原料在各介质中的溶解度。测定自研品与参比制剂在4种介质(0.1 mol·L-1盐酸、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液、水)中累积释放度,绘制释放曲线并采用相似因子法进行拟合。结果:在4种介质下,自研品和参比制剂的释放曲线相似因子f2值均大于50。结论:自研品和参比制剂体外释放行为一致,为后续体内生物等效性研究奠定基础。