模型化益生菌对治疗前列腺癌的潜在影响

根据益生菌与前列腺癌细胞之间的相互作用机制,构建了由益生菌、雄性激素依赖性前列腺癌细胞和雄性激素非依赖性前列腺癌细胞组成的三维随机癌动力学模型.通过构建V函数,获得了前列腺癌细胞持续、灭绝的充分条件.模拟预测了益生菌辅助雄性激素剥夺疗法治疗前列腺癌的效果.研究表明:益生菌对前列腺癌细胞的抑制作用和噪声强度在前列腺癌细胞持续和灭绝中扮演了重要作用;增强噪声强度或改进有益菌对癌细胞的抑制作用不仅可以有效根除癌细胞而且可以有效防止耐药现象的发生.

利用新型细胞转移力测定装置建立人前列腺癌细胞（PC-3M）体外筛药模型

目的：利用新型细胞转移力测定装置建立前列腺癌细胞P＆3M体外筛药模型。方法：取对数生长期生长良好的P＆3M细胞，用F12培养液预处理细胞两天，采用自制细胞转移力测定装置构建体外侵袭模型。

前列腺癌3种早期诊断预测模型效能比较

目的采用logistic回归、决策树和Lagrangian支持向量机(Lagrangian Sopport Vector Machine,LSVM)三种方法构建前列腺癌的早期诊断预测模型,并比较三种模型的预测效能,为前列腺癌的早期诊断提供理论支持。方法数据来源于国家临床医学科学数据中心(301医院)的《前列腺肿瘤预警数据集》,将清洗整理后的数据按7:3的比例随机分成训练集和测试集,基于训练集数据采用单因素Logistic回归筛选前列腺癌的关联因素,并建立多因素Logistic回归分析、LSVM和随机森林模型三个前列腺癌早期诊断预测模型,用测试集数据验证三个模型的预测准确性并用ROC曲线对三种模型进行评价比较。结果单因素Logistic分析筛选出13项具有统计学意义的指标,包括年龄、肌酸激酶同工酶、甘油三酯、磷脂、游离PSA、总PSA、钙、血清尿酸、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、载脂蛋白C2、载脂蛋白C3、载脂蛋白E。多因素Logistic分析筛选出4个有统计学意义的变量:年龄、肌酸激酶同工酶、游离PSA、总PSA。LSVM模型筛选出10项预测因子,按重要性由高至低分别是:总PSA、年龄、载脂蛋白A1、磷脂、载脂蛋白B、甘油三酯、血清尿酸、游离PSA、肌酸磷酸同工酶、载脂蛋白E。随机森林模型筛选出10项预测因子,按重要程度排序由高至低依次为:载脂蛋白C3、磷脂、游离PSA、载脂蛋白B、载脂蛋白E、钙、血清尿酸、载脂蛋白A1、载脂蛋白C2、肌酸激酶同工酶。多因素非条件Logistic回归、LSVM模型和随机森林模型分析的AUC分别为0.895(0.876,0.913)、0.918(0.902,0.934)、0.724(0.688,0.760)。结论LSVM模型预测效果最好,多因素Logistic回归模型预测效果尚可,随机森林的预测效果不佳。

基于机器学习算法的前列腺癌诊断模型研究

目的基于机器学习的3种算法建立诊断预测模型,比较3种模型对前列腺癌的诊断价值。方法选择2008~2014年在中国人民解放军总医院进行前列腺穿刺活检的患者956例（其中前列腺癌463例,前列腺增生493例）,采用Logistic回归分析,筛选出预测因子（年龄、游离之前列腺特异抗原、游离之前列腺特异抗原百分比、前列腺体积和前列腺特异性抗原密度）。应用基于机器学习的BP神经网络、Logistic回归和随机森林算法构建诊断预测模型,比较3种模型对前列腺癌的预测准确性。结果 Logistic回归、BP神经网络和随机森林模型对前列腺癌的诊断能力比任一单项指标都高,3种模型的灵敏度分别为77.5%、77.4%、76.2%,特异度分别为74.8%、76.8%、76.9%,精确度分别为76%、77%、77%,受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.831、0.832、0.833,3种模型对前列腺癌的诊断能力没有显著性差异。结论上述结果验证了3种模型均具有较高的诊断有效性,可将模型纳入泌尿决策,协助临床医生对前列腺癌患者进行诊断和治疗,并减少不必要的活检。

机器学习构建多基因模型预测前列腺癌

目的基于基因表达数据,通过机器学习的方法构建模型鉴别前列腺癌。方法下载前列腺癌和前列腺正常组织的RNA测序数据,进行数据过滤并分析差异表达基因,选择关键基因、建立模型并验证模型效能。验证决策树、随机森林、KNN近邻、逻辑回归和支持向量机这5个模型在默认参数下的性能并选取具有较高检验效能的模型进行优化。结果在5个模型中随机森林的检验效能最高,决策树次之。优化之后的随机森林模型鉴别前列腺癌的准确度为94%,受试者工作(ROC)曲线下面积为0.94。结论通过基因表达数据构建机器学习模型能够较好地预测前列腺癌。

基于随机森林的CT前列腺分割

由于低的图像对比度、不可预测的前列腺位置和不确定的肠道气体,CT图像中自动和准确的前列腺分割是一个具有挑战性的问题。本文提出了一个基于随机森林的前列腺分割方法。利用自动上下文模型训练一系列的随机森林分类器,然后迭代地把这些训练好的分类器应用在测试图像上以改进前列腺的分类结果。实验结果表明,相比于其他最新方法,我们的方法性能更好。

前列腺癌干细胞的研究进展

在西方国家,前列腺癌（prostate cancer,PCa）是影响男性健康最常见的恶性肿瘤之一。最新的统计资料显示,预计在2014年,PCa 将占到男性新发病例的首位（27％,233000例）及死亡率的第二位（10％,29480例）[1]。目前,PCa 发生、发展的病因学以及其向雄激素非依赖阶段进展的分子机制尚不完全清楚。许多实体肿瘤研究系统显示出的证据表明恶性肿瘤中存在一类特殊的亚群,即类干细胞样癌细胞,被称为肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSCs）。CSCs 假说认为一个单一的类干细胞样癌细胞能够产生出肿瘤中所有表型的癌细胞,因此它可能是肿瘤发生、进展、远处转移和治疗抵抗的根源并导致了肿瘤细胞的异质性。肿瘤细胞的异质性可以用两种模型来解释,即克隆演变（随机）模型和 CSCs （分层）模型,这两种模型可能并不是相互独立的。克隆演变随机模型假说认为,在一些癌细胞中遗传学和表观遗传学的改变赋予占主导地位的克隆以生存优势,并且所有肿瘤细胞中的克隆具有相似的肿瘤起始能力[2-4]。与克隆演变随机模型不同,CSCs 理论提出许多人类肿瘤的癌细胞在组织学上是分层的,只有极少数的细胞处于“干性层次树”的顶部并启动肿瘤的发生、驱动肿瘤的发展,为肿瘤起始细胞。这些肿瘤起始细胞拥有与正常干细胞相同的细胞表型和相关的功能特性,故被称为 CSCs。尽管 PCa 的诊断及治疗取得了明显的进步,但目前仍有几个主要的临床疑问困惑着我们,如无法精准地从活跃的 PCa 细胞中分离出惰性细胞；对于激素难治性 PCa 尚缺乏有效的治疗手段；PCa 定向骨转移的机制尚不完全清楚。因此,更好地研究 PCa 进展过程中潜在的分子机制将带来新的诊断工具和新的治疗策略。近年来,越来越多的证据显示 PCa 干细胞在 PCa 的发生、发展及转移中扮演着重要的角色。因此,靶向 PCa 干细胞的治疗将成为PCa 治疗的一个新策略,这将使 PCa 患者获得更好的生存。

间充质干细胞在小鼠体内可以向前列腺癌组织募集促进前列腺癌的生长

目的探索间充质干细胞在小鼠体内与前列腺癌组织生长的关系,以期为前列腺癌的治疗探索新的靶点。方法野生型C57BL/6小鼠经致死剂量照射后,接受EGFP绿色荧光转基因C57BL/6小鼠的MSCs以及野生型小鼠全骨髓细胞的混合移植。1月后在骨髓移植成功的小鼠身上建立前列腺癌RM-1细胞皮下移植瘤模型,检测前列腺癌肿瘤的生长情况。同时以荧光显微镜显像技术及流式细胞仪技术观察、检测MSCs在小鼠前列腺癌组织中的表达情况。结果皮下接种RM-1前列腺癌细胞后,给予小鼠尾静脉注射MSCs的实验组肿瘤的生长速度要快于注射生理盐水的对照组,肿瘤重量分别为(3.730±0.632)g、(2.019±0.254)g(P<0.05);无论是骨髓移植后内源性的MSCs还是直接尾静脉注射的外源性MSCs都可以在前列腺癌组织中检测到。结论内源性以及外源性的MSCs都可以向前列腺癌组织趋化募集,并促进前列腺癌的生长。

U87脑癌细胞聚集体形成原因模型与实验分析

肿瘤的原位生长和转移是患者致死的两大主要因素,因此探究转移机制,揭示关键路径,将对癌症治疗有重要的意义。U87等癌细胞在体外培养会出现自发聚集成团的现象,为探究细胞聚集体形成原因,本文建立了基于个体行为的随机CA改进模型,模拟出U87脑癌细胞在培养皿中聚集成团并集群迁移的过程,得到了与实验现象较为吻合的结果。相比传统CA模型,本文突出细胞间以及细胞与基底间的相互作用力并引入了细胞增殖机制。通过对癌细胞自组织现象进行探究后发现,细胞聚集体比单个细胞更具环境适应性,且转移效率更高。分别通过模拟和实验对细胞运动轨迹进行追踪,发现细胞运动并非完全随机,不仅受自身位置速度的影响,也与周围细胞即其所处微环境密切相关。本文从模型出发,结合统计力学相变理论分析以及实验对比,表明决定聚集模式的两大关键因素为细胞密度以及细胞间相互作用力,即细胞形成聚集体存在密度阈值和黏附强度阈值。另外模拟表明细胞形态通过影响相互作用力也对聚集模式有影响。此研究有助于探寻癌细胞集群运动机理,提出决定和影响癌细胞聚集体形成的几种关键因素,为揭示肿瘤细胞集群迁移机理提供关键证据。活细胞培养与追踪实验确定了此类肿瘤球在二维培养皿内的具体运动形式,为后续可能的三维及体内实验研究提供对比和借鉴。

基于监督学习的前列腺MR/TRUS图像分割和配准方法

前列腺核磁超声图像配准融合有助于实现前列腺肿瘤的靶向穿刺.传统的配准方法主要是针对手动分割的前列腺核磁(Magnetic resonance,MR)和经直肠超声(Trans-rectal ultrasound,TRUS)图像上对应的生理特征点作为参考点,进行刚体或非刚体配准.针对超声图像因成像质量低导致手动分割配准效率低下的问题,提出一种基于监督学习的前列腺MR/TRUS图像自动分割方法,与术前核磁图像进行非刚体配准.首先,针对图像分割任务训练前列腺超声图像的活动表观模型(Active appearance model,AAM),并基于随机森林建立边界驱动的数学模型,实现超声图像自动分割.接着,提取术前分割的核磁图像与自动分割的超声图像建立轮廓的形状特征矢量,进行特征匹配与图像配准.实验结果表明,本文方法能准确实现前列腺超声图像自动分割与配准融合,9组配准结果的戴斯相似性系数(Dice similarity coefficient,DSC)均大于0.98,同时尿道口处特征点的平均定位精度达1.64 mm,相比传统方法具有更高的配准精度.

六味补气胶囊对肺气虚慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺组织代谢物及代谢特征标志物影响代谢组学随机平行对照研究

[目的]观察六味补气胶囊对肺气虚慢性阻塞性肺疾病大鼠模型肺组织代谢物影响及代谢特征标志物。[方法]使用随机平行对照方法,将56只雄性大鼠喂养40d,称重后使用随机数字表分为三组,空白对照组(24只),模型组(24只),干预组(8只)。参照"COPD肺气虚证动物模型"造模法,并复合木瓜蛋白酶雾化吸人法对模型组大鼠造模,造模期60d。灌胃干预。干预组六味补气胶囊(炙黄芪15g,人参、玉竹各10g,益智仁、陈皮各6g,肉桂3g),煎浓汁加水,配制成55%浓度,含生药量1.2g/m L,按1m L/100g体重,灌服2次/d,连续干预30d。观测大鼠肺功能。HPLC-MS/MS检测大鼠肺组织代谢物。[结果]模型检测:造模15d,肺功能、FVC、FEV0.3两组间无明显差异(P>0.05),FEV0.3/FVC模型组低于对照组(P<0.01);造模60d,模型组低于对照组(P<0.01)。肺功能检测:FVC、FEV0.3、FEV0.3/FVC模型组低于对照组(P<0.01),干预组高于模型组(P<0.01)。[结论]组胺、17-羟基亚麻酸、四氢叶酸酰-L-谷氨酰、前列腺素E2、乙烯乙酰氨基乙酸可能肺气虚型COPD大鼠模型疾病标志物-代谢特征。

多沙唑嗪对前列腺癌裸鼠移植瘤的抑制作用

目的:探讨α1肾上腺素能受体拮抗剂多沙唑嗪对雄激素非依赖性前列腺癌细胞系PC 3在裸鼠体内生长的影响及其作用机制。方法:建立前列腺癌细胞系PC 3的裸鼠体内移植瘤模型,将30只荷瘤裸鼠随机分为5组[A组(对照组),B组(多沙唑嗪3mg/kg),C组(多沙唑嗪10mg/kg),D组(多沙唑嗪30mg/kg),E组(多沙唑嗪100mg/kg) ]。接种肿瘤细胞1周后每天1次灌胃给药,每周测量肿瘤体积2次,给药2周后处死裸鼠,取肿瘤组织做免疫组织化学Ki67及细胞凋亡DNA原位标记法(TUNEL法)检测,并用免疫印迹法研究蛋白Smad 4及IκBα在各组肿瘤组织中的表达情况。结果:多沙唑嗪给药组肿瘤体积较对照组显著缩小,肿瘤的重量较对照组亦显著减轻,而不同剂量的多沙唑嗪给药组间肿瘤大小差异无统计学意义。免疫组织化学结果显示前列腺癌细胞Ki67的阳性率在A至E组依次为36. 5%±8. 5%, 37. 7% ±11. 3%, 40. 1% ±12. 7%, 37. 2% ±12. 3%, 39. 3% ±13. 1%,各组间差异无统计学意义(P>0.O5);而前列腺癌细胞的TUNEL阳性率在A至E组依次为9. 5% ±3. 5%, 24. 7% ±8. 3%, 25. 7%±9. 7%, 28. 2%±12. 1%, 27. 5%±11. 3%,各用药组明显高于对照组(P<0.O1);免疫印迹结果表明用药组蛋白Smad 4及IκBα的表达显著高于对照组。结论:α1肾上腺素能受体拮抗剂多沙?

人类前列腺癌LNCaP细胞株荷瘤裸鼠模型的建立及紫杉醇治疗的实验研究

我们选用人类前列腺癌LNCaP细胞株建立了人类前列腺癌裸鼠动物模型，观察紫杉醇对雄激素非依赖性前列腺癌细胞LNCaP—C4—2荷瘤裸鼠肿瘤的影响，探讨其可能的作用机理。

靶向前列腺特异性膜抗原药物68Ga-SC691两种前列腺癌小鼠模型micro-PET/CT比较研究

目的 比较分析靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的新型特异性分子探针在不同放射生物模型中的特性,以寻求评估此类放射性药物的合理生物模型。方法 采用人源性前列腺癌细胞LNCaP、22RV1对靶向PSMA诊断的药物68Ga-SC691进行体外细胞摄取内化实验,测定及比较分析2种细胞对68Ga-SC691的结合能力。采用SPF级别NOD/SCID鼠建立LNCaP、22RV1荷瘤鼠模型,经尾静脉注射68Ga-SC691后进行生物分布和小动物PET/CT成像研究,计算并比较肿瘤、肾脏、血液和各主要脏器的摄取值。结果 体外结合实验显示,LNCaP细胞对68Ga-SC691的摄取高于22RV1细胞,在孵育2 h后,(46.01±2.43)%细胞摄取,22RV1细胞摄取为(2.20±0.58)%,t=22.62,P=0.000 1。小鼠体内分布结果表明,标记物主要经肾脏代谢,2种生物模型药代动力学特点类似,但在LNCAP荷瘤鼠肿瘤部位有更高的放射性摄取,在药物注射30 min时,其放射性摄取值在LNCaP模型中为(43.41±8.39)%ID/g,在22RV1模型中为(1.71±0.51)%ID/g,且显像效果优于使用22RV1模型。结论68Ga-SC691在生物模型LNCaP和22RV1中有不同程度的摄取,LNCaP模型对靶向PSMA前列腺癌显像评价效果优于22RV1模型,有利于PSMA靶向药物的开发与评价,利于后续临床工作的开展。

氟他胺耐受前列腺癌动物模型的建立

目的建立SCID鼠前列腺癌氟他胺耐受模型。方法运用我们前期建立的氟他胺耐受前列腺癌细胞LNCaPflu(5×106个/0.1ml),结合应用Matrigel胶,将LNCaP细胞、LNCaPflu细胞分别各接种20只SCID雄鼠皮下,成瘤后将LNCaP细胞种植荷瘤鼠随机分为两组(LNCaP组、LNCaP/flu组),同时将LNCaPflu细胞种植荷瘤鼠也随机分为2组(LNCaPflu组、LNCaPflu/flu组),每组6只,其中LNCaP/flu组、LNCaPflu/flu组两组给予SCID鼠氟他胺20mg/kg体重皮下注射,每周2次,另2组作为对照组,动态观察肿瘤的生长状况。21d后测量瘤体大小,应用免疫组织化学方法检测种植瘤组织AR和PSA的表达。结果模型建立过程中,LNCaP细胞接种成瘤率75%(15/20),LNCaPflu细胞接种成瘤率60%(12/20),种植瘤组织组化染色AR均为阳性,而PSA均为阴性,未观察到肿瘤的远位转移。LNCaP组、LNCaPflu组、LNCaPflu/flu组3组间瘤重、瘤体积之间的差异无统计学意义(P>0.05),与LNCaP/flu组差异有统计学意义(P<0.05)。结论成功建立了前列腺癌细胞氟他胺耐受动物模型,为进一步研究并解决临床氟他胺耐受现象提供了重要的动物模型。

塞来昔布干预人结肠癌原位移植瘤生长及对PGE2影响的实验研究

目的探讨选择性环氧化酶-2(cyclooxygenase-2COX)抑制剂——塞来昔布(celecoxib)对人结肠癌裸鼠原位移植瘤生长的抑制作用及对瘤组织前列腺素E2(PGE2)的影响。方法使用对数生长期的人结肠癌细胞(HT-29)在裸鼠皮下接种4周形成稳定的皮下移植瘤，再将皮下瘤组织原位接种于24只裸鼠盲肠浆膜下，以完成原位移植瘤模型的制备。术后随机分为对照组(C组)及塞来昔布高、中、低剂量组(H、M、L组)共四组，分别给予纯水及含有不同浓度(1500ppm、1000ppm和500ppm)塞来昔布的饮水，饲养42天后处死裸鼠，观察各组原位移植瘤的成瘤率、瘤体积、瘤重以及裸鼠实验前后的体重变化，计算抑瘤率。用放射免疫法(RIA)测定瘤组织匀浆上清中PGE2的含量。结果24只裸鼠实验期间无一只死亡，成瘤率为100％，比较荷瘤鼠实验前后体重变化在统计学上差异无显著性(P>0.05)，比较各组原位移植瘤体积和瘤重差异有显著性(分别为P<0．05和P<0．01)，L组、M组和H组的抑瘤率分别为25．30％、38．80％、76．92％，与对照组(0％)比较差异有显著性(P<0．05)，存在着明显的的剂量依赖性。测定瘤组织匀浆上清中PGE2的含量，随着给药浓度的增加，PGE2的含量逐渐降低，各组移植瘤PGE2的含量比较差异有显著性(P<0．01)，原位移植瘤PGE2含量和瘤重存在显著的正相关性(r=0．8814，P<0．01)。结论塞来昔布通过下调COX-2，抑制人结肠癌裸鼠原位移植中PGE2的产生对结肠癌生长起明显的抑制作用。