前列腺癌内分泌治疗后发生神经内分泌分化的研究进展

绝大部分前列腺癌行内分泌治疗后会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。其中,部分CRPC是因为前列腺癌产生神经内分泌分化(NED)所致,这部分患者最终发展为神经内分泌前列腺癌,此类前列腺癌对内分泌治疗产生耐药,对放化疗效果较差,预后极差。目前对于前列腺癌内分泌治疗后发生NED的确切原因及机制尚未完全明确,针对这一类前列腺癌的治疗仍较困难。未来对前列腺癌内分泌治疗后发生NED进行深入探索,可为延缓内分泌治疗后前列腺癌发生NED进而发展为CRPC提供新思路。

治疗相关神经内分泌前列腺癌机制研究与靶向治疗新进展

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤,我国前列腺癌新发病例临床分期偏晚,Gleason级别较高,临床上多表现为进展期前列腺癌,已失去手术机会[1]。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是进展期前列腺癌的主要治疗手段,可显著抑制前列腺癌的进展,但是几乎所有患者在治疗12~18个月后进展为更具侵袭性的去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)[2]。

Cancer Cell:发现驱动神经内分泌型前列腺癌进展的癌基因与治疗靶点

美国加州大学洛杉矶分校的研究者发现,MYCN在前列腺腺癌转分化为神经内分泌型癌的过程中发挥关键作用,用药物抑制MYCN蛋白表达能明显抑制神经内分泌型前列腺癌的生长,这一发现为去势抵抗型前列腺癌的治疗提供了新的治疗策略,最近该成果发表在《癌细胞》杂志上（LEE JK,PHILLIPS JW,SMITH BA,et al.Cancer Cell,2016,29：536—547）。

非编码RNA在神经内分泌前列腺癌中作用的研究进展

神经内分泌前列腺癌(NEPC)多由前列腺腺癌进展而来,代表着前列腺癌的终末阶段,其特殊的表型差异导致临床常用的诊断指标无法有效地诊断和监测NEPC的发生和进展。非编码RNA(microRNA、lncRNA和circRNA)有望成为NEPC新的生物标志物或治疗靶点,研究发现microRNA通过多种途径、双向参与NEPC发生及表型的调控;lncRNA参与NEPC及雄激素受体表达的表观调控,并与不良预后相关;circRNA在侵袭和转移上的作用提示了其参与调控NEPC的可能性。本文就上述3种常见的非编码RNA在NEPC发生、发展中作用的研究进展作一综述。

MAOA在诱导前列腺癌神经内分泌分化中的作用

目的建立神经内分泌性前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer,NEPC)细胞模型和动物模型,探讨单胺氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)在前列腺癌神经内分泌分化(neuroendocrine transdifferentiation,NED)中的作用及机制。方法选取人前列腺癌细胞系C4-2,通过恩杂鲁胺(enzalutamide,ENZ)长期诱导获得NEPC细胞模型;通过酶活性实验、Real-time PCR和Western blot技术检测NED过程中MAOA的水平变化;使用MAOA抑制剂氯吉灵(clorgyline,CLG)检测MAOA对神经内分泌标志物的影响并探讨其潜在机制;建立前列腺癌异种移植模型,体内实验验证MAOA与NED之间的相关性。结果ENZ可作为诱导NEPC模型的方法;在ENZ引起的NED过程中,MAOA的表达和活性增加;抑制MAOA的活性可以延缓NED的发生,这可能是MAOA通过抑制缺氧信号实现的。结论MAOA是促进NED和维持神经内分泌细胞特性的关键靶点,MAOA抑制剂CLG可以延缓NEPC发生,可能作为前列腺癌患者的潜在治疗药物。

综合治疗神经内分泌寡转移前列腺癌一例报道

回顾性分析一例寡转移前列腺腺癌伴有神经内分泌分化病例:患者为63岁的男性,前列腺穿刺活检为Gleason评分5+4=9分,伴神经内分泌分化的寡转移性前列腺癌,予以雄激素剥夺疗法联合根治性前列腺切除术,术后予以体外放射治疗,随访血清PSA降至非常低的水平。

核受体HNF4α通过调控雄激素受体表达促进去势抵抗性前列腺癌进展

背景与目的:核受体肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α)作为重要的转录因子,其在前列腺癌中的作用及调控机制尚不清楚。探讨HNF4α在前列腺癌去势抵抗进展中的作用及调控机制。方法:采用Oncomine数据库分析HNF4α在前列腺癌临床样本中的表达水平,并通过cBioPortal数据库分析HNF4α在不同类型前列腺癌中的表达特征及其对前列腺癌患者总生存率的影响。构建HNF4α慢病毒表达载体并转染到HEK-293细胞中用于慢病毒包装,上调LNCaP细胞中HNF4α表达,通过实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)分析其对雄激素受体(androgen receptor,AR)表达水平的影响。通过萤光素酶报告基因实验分析HNF4α对AR表达调控的影响。结果:HNF4α基因在前列腺癌临床样本中表达上调,而且在去势抵抗性前列腺癌和神经内分泌前列腺癌样本中异常改变比例显著升高,与患者的总生存率呈负相关。HNF4α的外源性表达显著促进AR表达,并可能通过直接结合AR启动子的方式调控AR的基因转录过程。结论:核受体HNF4α在前列腺癌中表达上调并与前列腺癌恶性进展呈正相关,很可能通过直接靶向AR启动子促进其表达,HNF4α有望成为前列腺癌新的治疗靶点。

雄激素受体相互作用因子在前列腺癌中的表达及其临床意义

目的探讨雄激素受体(AR)及其相互作用因子在前列腺癌(PCa)中的表达、变异及其对肿瘤预后的影响。方法基于STRING数据库分析AR及其相互作用因子的相互作用和GO富集;通过UALCAN分析AR及其相互作用因子在PCa中的表达;通过cBioPortal分析AR及其相互作用因子在PCa中表达变异及其与预后的关系。结果AR及其相互作用因子相互作用网络节点为10,边数为21,平均节点度为4.2,平均局部聚类系数为0.89,其中NCOA2和EP300在AR相互作用网络中节点度最高。UALCAN分析显示RAN、TNK2、PXN和NRIP1在癌组织中上调(P<0.05);相反NCOR1在癌组织中下调(P<0.05);NCOR2、NCOA2、EP300、SOX9和RAN表达水平改变不显著。cBioPortal分析表明近30%的PCa组织中存在AR及其相互作用因子的表达变异,包括基因扩增、基因突变、深度缺失以及多重变异4个类型。AR变异率为18%,主要包括基因扩增和突变;NCOA2变异率为9%,主要变异类型为基因扩增。神经内分泌前列腺癌中的变异类型主要为基因扩增(8.7%),而去势抵抗前列腺癌主要表现为基因突变(11.43%)。AR及其相互作用因子变异的PCa总生存率显著下降,变异组(n=95)中位生存期为70个月(95%CI,60~105),而未变异组(n=45)中位生存期为141个月[95%CI,115.13~NA(无),P<0.001]。GO富集分析显示pre-mRNA内含子结合以及组蛋白脱乙酰酶复合物具有最高的富集指数。结论AR及其相互作用因子有可能作为一个有效指标被用来评估PCa进展及预后,研究其表达及变异可为揭示肿瘤进展的分子机制提供新的依据。

临床少见前列腺癌研究进展

前列腺癌目前已经成为男性最常见的泌尿系肿瘤。临床工作中我们会遇到少部分特殊类型的前列腺癌亚型患者,这些患者疾病进展快,容易出现复发、转移,单一内分泌治疗疗效欠佳,总体生存期较常见的前列腺腺癌患者短。新型靶向药物、基因检测等手段对患者进行早期诊断、早期治疗或许能够进一步延长患者的生存期。本文对临床少见的三种前列腺癌亚型的流行病学特点、起源、分子调控机制、临床特点及治疗分别进行总结和展望。

基于通量测序的CXCL12、IL-6和IDO基因在去势抵抗性前列腺癌细胞中的表达及意义

目的结合生物信息学分析,探讨趋化因子CXc配体L12(CXCL12)、白细胞介素6(IL-6)和吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)在去势抵抗性前列腺癌细胞中的表达水平。方法利用激素敏感性前列腺癌细胞株LNCaP和去势抵抗性前列腺癌细胞株C4-2细胞的基因表达谱,采用R3.6.1软件对2组的表达数据进行差异基因分析,并根据差异基因进行基因本体(GO)功能富集分析,筛选差异基因富集的京都基因和基因组百科全书(KEGG)信号通路,最终选定CXCL12、IL-6和IDO三个差异基因;将LNCaP和C4-2细胞分为control组(常规处理)、si-NC组(将si-NC转染入细胞内)、si-IL-6组(将si-IL-6转染入细胞内)和si-CXCL12组(将si-CXCL12转染乳细胞内);采用实时荧光定量PCR(RT-PCR)及Western blot法检测LNCaP和C4-2细胞株中CXCL12、IL-6和IDO各自mRNA及蛋白表达水平;使用si-IL-6、si-CXCL12敲低IL-6、CXCL12在LNCaP、C4-2细胞中的表达,采用qRT-PCR法检测细胞中IDO、CXCL12和IL-6基因表达,WB检测相关蛋白表达,MTT法检测LNCaP或C 4-2细胞增殖、流式凋亡术检测细胞凋亡、Transwell实验检测细胞侵袭能力、划痕恢复实验检测细胞迁移能力。结果生物信息学分析结果显示,细胞株LNCaP和细胞株C4-2之间共有3505个差异基因,其中上调基因1695个、下调的基因1810个;RT-PCR法和WB检测显示,与C4-2细胞比较,LNCaP细胞中IL-6和IDOmRNA及蛋白表达量均明显增高,CXCL12 mRNA及蛋白量显著降低,差异有统计学意义(P<0.05);将si-IL-6转染入LNCaP和C4-2细胞后,与si-NC组比较,LNCaP细胞的si-IL-6组中细胞增殖、侵袭和迁移能力受到显著抑制,细胞凋亡率显著增加,差异有统计学意义(P<0.01);与si-NC组比较,si-IL-6组中IL-6和IDO蛋白和mRNA表达水平显著降低,差异有统计学意义(P<0.01);将si-ICXCL12转染入LNCaP或C4-2细胞后,与正常C4-2细胞比较,si-CXCL12组中C4-2细胞增殖、侵袭和迁移能力受到显著抑制,同时细胞凋亡率显著增加,差异有统计学意义(P<0.01);与si-NC组比较,si-CXCL12组中CXCL12蛋白和mRNA表达水平显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)。结论CXCL12、IL-6和IDO在不同前列腺癌中表达异常,可能是导致前列腺癌治疗方案差异性较大的原因。

外泌体在神经内分泌前列腺癌中的研究进展

外泌体是直径介于40~150 nm之间、内部包含多种生物活性分子的细胞外囊泡。外泌体可以通过传递某些物质参与到多种肿瘤的发生和发展,包括肿瘤微环境重建、血管生成、细胞自噬、侵袭转移、免疫逃避和耐药等。前列腺癌来源的外泌体在调控前列腺腺癌向神经内分泌表型转化过程中发挥着重要作用。本文就外泌体在神经内分泌前列腺癌中的研究进展作一综述。

神经内分泌前列腺癌中谱系可塑性的分子机制研究进展

前列腺癌是一种激素驱动的疾病,其发生发展高度依赖于雄激素受体信号通路的活化,因而雄激素剥夺疗法成为晚期前列腺癌的治疗基石。雄激素剥夺疗法在治疗初期一般疗效良好,但随着治疗时间延长,部分患者进展为侵袭性极强的神经内分泌性前列腺癌,其诊断后的中位生存期不足1年。神经内分泌前列腺癌通常表现出雄激素受体的缺失、细胞干性增加以及神经内分泌标记物如嗜铬粒蛋白A、突触素和CD56的表达增加。神经内分泌前列腺癌目前尚未有特定的的治疗策略,主要应用具有相似神经内分泌表型的小细胞肺癌的铂类治疗方案,然而,铂类治疗并未在神经内分泌前列腺癌上取得满意的效果。本综述回顾了在神经内分泌前列腺癌中谱系可塑性发生的分子机制,包括基因突变、转录网络调控、表观遗传修饰改变等,为其潜在治疗策略提供见解。

去势抵抗性神经内分泌前列腺癌发病中的基因变化及治疗研究进展

前列腺癌是男性健康的主要杀手。临床研究表明,随着抗雄治疗的普遍应用,前列腺癌(prostate cancer,PCa)患者生存期中大部分时间均处于去势抵抗阶段。去势抵抗性神经内分泌前列腺癌(castration-resistant neuroendocrine PCa,CRPC-NE)是去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant PCa,CRPC)的少见亚型及难治亚型,该病致死率高,治疗难度极大。科研人员为提高CRPC-NE的生存率对其机制进行了探索,发现N-MYC、RB1/TP53、TMPRSS2-ERG等一系列基因的改变与CRPC-NE的演进息息相关,并认为SPDEF的显著超甲基化可促进CRPC-NE的进展。研究人员尝试依据现有的分子生物学变化制定治疗方案,研发出了Alisertib等新型靶向药物,并尝试通过CD46等免疫靶点及IFN-β1a等细胞因子对CRPC-NE进行精准治疗,以期提高患者的生存率与生存时间。

抗雄药物诱导性神经内分泌前列腺癌的研究进展

接受新型雄激素受体途径抑制剂(ARPI)的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的患者往往在治疗应答中表现出耐药性,肿瘤获得雄激素受体(AR)-独立亚型,使癌细胞不再依赖于AR通路继续生长。CRPC患者在接受ARPI治疗后,部分患者不仅未达到临床获益,反而出现疾病进展,即神经内分泌前列腺癌(NEPC),NEPC与不良预后密切相关。迄今为止,临床上鲜见有效且可靠的药物来治疗NEPC。文章旨在总结NEPC的机制和分子靶点,为NEPC患者的诊治方案提供参考。

前列腺小细胞癌三例诊疗分析并文献复习

目的探讨前列腺小细胞癌患者的诊断、治疗和预后情况,提高对前列腺小细胞癌的认识。方法对3例广东省中医院收治的前列腺小细胞癌进行病例报告,并收集国内已报道的112例前列腺小细胞癌患者的资料进行综合分析。结果本研究共115例患者,63例单纯前列腺小细胞癌患者的中位PSA为2.68 ng/ml,22例混合型前列腺小细胞癌患者的中位PSA为19.46 ng/ml,余无PSA值或病理类型不明确。临床分期以T3、T4为主,远处转移以骨转移多见,其次是肺、肝转移。115例患者中92例有随访资料,中位生存期8个月,其3个月、1年、2年生存率分别为85.7%、26.5%、17.0%。无远处转移患者中,接受化疗的中位生存期为12个月,未接受化疗的中位生存期为8个月,差异有统计学意义(P<0.05);接受局部治疗的中位生存期为15个月,未接受局部治疗的中位生存期为7个月,差异有统计学意义(P<0.05)。远处转移患者中,接受化疗的中位生存期为8个月,未接受化疗的中位生存期为5个月,差异有统计学意义(P<0.05);接受局部治疗与未接受局部治疗的患者生存时间差异无统计学意义(P>0.05)。结论前列腺小细胞癌恶性程度高,其侵袭性强、进展快、预后差,多数病例临床确诊时已是晚期,远处转移以骨转移多见。化疗能改善患者生存期,局部治疗能显著延长无远处转移患者的中位生存期。

Neuroendocrine differentiation in prostate cancer

Hormonal therapy is an important treatment for advanced/metastatic prostate cancer. But it can induce neuroen-docrine(NE) differentiation in prostate cancer cells. These NE cells will secrete manifold neural peptide or hormones which can lead to androgen-independent growth of non-NE tumor cells. When this happens,hormonal therapy becomes useless and indicates bad prognosis. In this paper,the mechanism of neuroendocrine differentiation and its relationship with andro-gen-independent were reviewed.