二苯丙烯腈类前列腺素合成酶抑制剂的结构与活性关系研究

本文研究了前列腺素合成酶抑制剂二苯丙烯腈类化合物(DPA)分子的空间结构和电子结构与其活性的关系,结果表明:丙烯腈基的前线亲电电荷密度越大、净负电荷越多、分子的电子平均能量越高,其抑制活性越高。双(P-甲氧基苯基)丙烯腈的活性很高(IC_(50)=2×10^(-9)M)与甲氧基的给电子能力有关。本文还提出受体与DPA结合部位的结构模型以及DPA的作用机理。

体外压力刺激对大鼠“足三里”穴筋膜组织成纤维细胞合成释放基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶抑制剂1、前列腺素E_2和胰岛素样生长因子1的影响

背景:腧穴筋膜结缔组织成纤维细胞是针推治疗操作过程中的主要受力组织细胞之一,细胞生物学行为的调整对腧穴发挥治疗作用的功能关系密切。目的:通过体外实验观察压力刺激对大鼠"足三里"穴筋膜组织成纤维细胞合成释放基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶抑制剂1、前列腺素E2和胰岛素样生长因子1的影响。方法:体外培养大鼠"足三里"穴筋膜组织成纤维细胞,随机分为空白对照组和压力刺激组。压力刺激组对细胞实施50kPa压力刺激,每次加力2h,每8h1次,共6次;空白对照组不加压。检测细胞外培养液中基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶抑制剂1、前列腺素E2和胰岛素样生长因子1含量的变化,并计算基质金属蛋白酶1与基质金属蛋白酶抑制剂1比值的变化。结果与结论:"足三里"穴筋膜组织成纤维细胞压力作用后,培养液中基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶抑制剂1和前列腺素E2含量均增加(P<0.05或0.01),基质金属蛋白酶1与基质金属蛋白酶抑制剂1比值增大(P<0.05),胰岛素样生长因子1变化无显著性意义。结果证实,压力刺激对腧穴筋膜组织成纤维细胞基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶抑制剂1和前列腺素E2合成释放的调节,以及对基质金属蛋白酶1与基质金属蛋白酶抑制剂1比值的提高,可能是腧穴接受针灸推拿治疗后发挥"疏经通脉"作用的细胞生物力学原理之一。

造血前列腺素D合酶功能及其在过敏性疾病中的作用

造血前列腺素D合酶(hematopoietic prostaglandin D synthase,HPGDS)是一种谷胱甘肽转移酶,依赖于谷胱甘肽发挥活性作用,在巨核细胞系和多种免疫细胞中多有分布,广泛存在于多种组织,在过敏性疾病中发挥重要生物学功能。研究发现,HPGDS参与机体过敏反应的调控。HPGDS能够催化前列腺素H2(prostaglandin H2,PGH2)转化为前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2),PGD2和DP2受体结合,促进炎症因子的释放和过敏反应的发生。近年的研究发现,HPGDS在特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)、食物过敏(food allergy)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性哮喘(allelgic asthma)、嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)的发病中发挥重要作用,促进过敏反应和炎症性疾病的发生。HPGDS在不同疾病中发挥关键作用的细胞有所不同,HPGDS在特应性皮炎中的Th2细胞、过敏性哮喘中的肥大细胞、过敏性鼻炎和嗜酸性食管炎中的嗜酸性粒细胞中高表达,并在疾病的发生发展中发挥重要功能。值得注意的是,HPGDS可以作为治疗相关疾病的重要靶点,靶向HPGDS的药物,例如HQL-79、TAS-204、TAS-205、TFC-007等能够有效缓解存在HPGDS升高现象的多种过敏性疾病的症状。本文阐述了HPGDS的生物学功能,并综述了HPGDS在过敏性疾病中的重要作用和研究进展,以及HPGDS相关靶向药物研究,指出HPGDS在过敏性疾病发病中的重要性,为研发治疗过敏性疾病的药物提供新的思路。

早产与前列腺素合成抑制剂

早产与前列腺素合成抑制剂２０００４０上海市第一妇婴保健院纪彦王德芬早产约占分娩总数的５％～１５％，非先天性畸形新生儿的死亡率和发病率中早产占７５％，因此防治早产一直是围产医学研究的重要课题，抑制子宫收缩，延长孕龄是目前临床普遍关注的问题。早产的病因尚...

膜结合型前列腺素E合成酶1及其表达与肿瘤相关性的研究进展

膜结合型前列腺素E合成酶1(membrane-associated prostaglandin E synthase-1,mPGES-1)是前列腺素(prostaglandin,PG)E2生物合成过程中重要的终端限速酶,与环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)功能性偶联参与机体多种生理及病理过程。近年来研究发现,mPGES-1在多种肿瘤组织中过度表达,与肿瘤的发生、发展密切相关。抑制mPGES-1的活性能有效降低PGE2的产生,同时能避免非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)及COX-2特异性抑制剂引起的心血管方面的不良反应,是一个比COX-2更理想、更安全的防治肿瘤的药物开发新靶点。本文就mPGES-1的分子生物学特征、与肿瘤发生和发展的相关性及其抑制剂的研究进展作一综述。

前列腺素抑制剂消炎痛抑制糖尿病痛过敏大鼠隐神经中A_δ和C单位的传入活动

实验观察了前列腺素 (prostaglandins ,PGs)合成限速酶 非选择性环氧合酶 (cyclo oxygenase,COX)抑制剂消炎痛和外源性前列腺素E2 (prostaglandinE2 ,PGE2 )对糖尿病痛过敏大鼠隐神经中Aδ 单位和C单位传入活动的影响。结果发现 ,糖尿病痛过敏大鼠Aδ 单位和C单位的传导速度和它们的机械阈值显著降低 ,少数Aδ 单位 (4/ 2 4 )和C单位 (2 / 18)具有自发活动。腹腔注射消炎痛后能明显缓解糖尿病痛过敏大鼠的机械性痛过敏 ,并抑制自发放电。在消炎痛阻断内源性PGs合成后 ,外源性PGE2 能使糖尿病痛过敏组和对照组大鼠Aδ 单位和C单位的机械阈值显著降低 ,并诱发糖尿病痛过敏组大鼠 3个Aδ 单位 (3/ 2 4 )和 1个C单位 (1/ 18) ,以及对照组大鼠 2个Aδ 单位 (2 / 13)产生传入活动。结果提示 ,在患糖尿病性神经病时 ,PG的合成和释放增多 ,这些PGs敏化或和激活Aδ 单位和C单位 。

应用前列腺素抑制剂治疗痛经80例临床分析

选用吲哚美辛与 β2 受体兴奋剂舒喘灵配制的痛经栓对门诊痛经患者 80例进行了治疗。结果显示 ,治疗 80例中显效78例 ,有效 1例 ,无效 1例 ,总有效率 98.75 % ,χ2 检验差异有极显著性 (P<0 .0 1)。

围术期口服环氧化酶-2抑制剂对脑脊液前列腺素水平和术后镇痛效果的影响

目的:通过围术期口服选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂,观察妇科手术后病人脑脊液中前列腺素浓度的变化和对术后镇痛效果的影响。方法:60例择期行妇科手术的患者,ASAⅠ～Ⅱ,年龄45～67岁,随机分为3组,每组20例。尼美舒利组从麻醉前1h至术后48h内口服选择性COX-2抑制剂尼美舒利100mg,每隔12h1次;布洛芬组从麻醉前1h至术后48h内口服非选择性COX抑制剂布洛芬400mg,每隔6h1次;对照组不服用任何药物。分别于麻醉前、术后24h和48h采取脑脊液2mL和静脉血6mL测定脑脊液中6-酮前列腺素F1α、血清中血栓素(TX)B2和前列腺素(PG)E2的浓度。术后采用静脉PCA吗啡进行术后止痛,记录术后2h、6h、12h、24h、48h的视觉模拟评分(VAS)和术后48h累计吗啡需要量。结果:布洛芬可明显抑制血清TXB2生成(P<0.05);尼美舒利可明显抑制脂多糖(LPS)诱导的PGE2的生成(P<0.05);对照组血清TXB2水平和LPS诱导PGE2的生成没有变化。术后48h尼美舒利组脑脊液中6-酮前列腺素F1α水平与术前对比无差异,但明显低于对照组和布洛芬组(P<0.05)。术后6h、12h和24h,尼美舒利组病人VAS评分和术后48h累计吗啡总需要量都明显低于对照组和布洛芬组(P<0.05)。结论:妇科手术创伤可以诱导脊髓表达COX-2,从而增加PGs的合成参与术后疼痛的形成,围术期口服选择性COX-2抑制剂比其他NSAIDs的镇痛效果更好。

内皮细胞型一氧化氮合成酶基因表达与血管紧张素转换酶抑制剂

一氧化氮合成酶-Ⅲ单体位于血管内皮细胞,与多数内皮细胞一氧化氮的产生密切相关,而血管紧张素转换酶抑制剂通过上调一氧化氮合成酶基因表达及增加一氧化氮活性而改善内皮功能。本文主要综述血管紧张素转换酶抑制剂与一氧化氮合成酶基因表达的关系。

钙拮抗剂与转化酶抑制对肾性立血压大鼠自由基与前列腺素代谢的影响

本文用顺磁共振（ESR）技术直接观察到肾性高血压大鼠心、肾组织有明显的自由基变化,ESR图谱上出现了G因子为2.026～2.004之间的氧自由基,而G因子为2.004的半醌自由基明显减少。还观察到心、肾组织6-kefo-pGF12水平降低,T×B2水平升高;此外,心、肾组织和血清40水平也明显增高。饲喂汉防已甲素、硝苯吡啶或卡托普利30天后发现血压明显降低。

NO及NO合成酶抑制剂对急性肾衰大鼠内源性内皮素分泌的影响

在甘油致大鼠ARF模型上,分别观察了NO前体L—Arg及NO合成酶抑制剂L—NNA对ARF大鼠肾功能及内源性ET分泌的影响。结果显示:ARF大鼠ET分泌增多,NO合成减少,L—NNA明显增加ARF大鼠P_(ET)水平(P<0.001),肾小管ET免疫反应阳性颗粒明显增多(P<0.001),肾功能更加恶化。L—Arg则使ARF大鼠P_(ET)水平明显降低(P<0.001),肾小管ET免疫反应阳性颗粒明显减少(P<0.001),肾功能得到改善。提示甘油所致ARF时,NO改善肾功能的作用可能与具抑制内源性ET分泌有关。

PGE_(2)在环氧合酶-2抑制剂保护脓毒症肠屏障功能中的作用

目的探讨PGE_(2)在环氧合酶-2抑制剂保护脓毒症肠屏障功能中的作用及机制。方法按随机数字表法将大鼠分为六组,假手术组、帕瑞昔布钠对照组、脓毒症组、帕瑞昔布钠治疗组、COX-2抑制剂组和帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组,每组8只。采用盲肠结扎穿孔术(CLP)制备脓毒症模型,ELISA检测大鼠血清和肠组织中TNF-α、IL-6水平和抗炎细胞因子IL-10水平,蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测前列腺素E_(2)(PGE_(2))、前列腺素合酶-1(mPGES-1)和前列腺素受体EP4的蛋白表达,于假手术或CLP术后24 h取四组大鼠肠组织,RT-PCR法检测PGE_(2)、mPGES-1、EP4的mRNA表达水平。结果与假手术组比较,脓毒症大鼠血清和肠组织中TNF-α、IL-6和IL-10增加(P<0.05),帕瑞昔布钠治疗后能够降低TNF-α、IL-6水平(P<0.05),IL-10水平增加(P<0.05);术后24 h时脓毒症组大鼠肠组织PGE_(2)、mPGES-1、EP4和EP2 mRNA表达水平比假手术组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与脓毒症组比较,帕瑞昔布钠治疗脓毒症大鼠后,肠组织PGE_(2)、mPGES-1、EP4的mRNA水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);大鼠肠组织前列腺素E_(2)(PGE_(2))、前列腺素合酶-1(mPGES-1)和前列腺素受体EP4的蛋白表达水平比假手术组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05),帕瑞昔布钠治疗后,肠组织前列腺素E_(2)(PGE_(2))、前列腺素合酶-1(mPGES-1)和前列腺素受体EP4的蛋白表达水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.05);术后24h时,与假手术组比较,脓毒症组、帕瑞昔布钠治疗组、COX-2抑制剂组及帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组肠组织TNF-α、IL-10和IL-6的水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与脓毒症组比较,帕瑞昔布钠治疗组、COX-2抑制剂组及帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组肠组织TNF-α、IL-6的水平明显降低,IL-10的水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);与帕瑞昔布钠治疗组比较,COX-2抑制剂组及帕瑞昔布钠-COX-2抑制剂组肠组织TNF-α、IL-6的水平降低,IL-10的水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论帕瑞昔布钠可通过抑制炎症反应来减轻脓毒症时肠屏障功能的损伤,其机制可能通过COX-2-mPGES-1-PGE_(2)-EP4通路发挥抗炎的作用。

应用前列腺素抑制剂治疗痛经的研究

痛经是妇女的常见病。患者表现为下腹部阵发性疼痛,有时放射至会阴及腰部,可伴有恶心、呕吐、尿频、便秘、腹泻等症状,疼痛常持续数小时或1~2天。疼痛剧烈时,面色苍白,手足冰冷,甚至昏厥。近几年来,对痛经的研究认为,除器质性病变以外,一般已倾向于和前列腺素有关。

前列腺素抑制剂对冠心病的影响3例报告

例1:男,70岁。于1992年4月4日因冠心病,快速房颤入院。经扩冠、减低心室率等处理后,病情缓解。复查心电图示普通型房颤。5月18日因关节疼痛给予消炎痛片25mg,每日三次。次日出现胸闷、心前区疼痛,夜间发作明显。5月21日心电图示普通型房颤伴Ⅱ度房室传导阻滞,考虑系消炎痛所致而停用。5月27日心电图仍示普通型房颤,Ⅱ度房室传导阻滞消失。为证实Ⅱ度房室传导阻滞是否为消炎痛引起于6月3日晚及4日早各口服消炎痛50mg。

Celebrex对雄激素非依赖性前列腺癌细胞的抑制作用

目的探讨选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂Celebrex对雄激素非依赖性前列腺癌PC3细胞株的抑制作用及机制。方法体外培养人雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC3,应用MTT法、RT-PCR和ELISA法检测Celebrex对PC3细胞生长的作用及对COX-2mRNA、前列腺素E2(PGE2)和IL-6表达的影响。结果Celebrex在一定时间和剂量范围内可明显抑制PC3细胞的生长,Celebrex无论在时间-效应或剂量-效应关系上均不影响PC3细胞COX-2mRNA的表达,但能明显减少PGE2和IL-6的表达。结论炎症因子的分泌增多可能是雄激素非依赖性前列腺癌细胞生长的动力,Celebrex对COX-2mRNA的表达无明显影响,主要是通过抑制COX-2及其下游炎症因子PGE2和IL-6等的表达而对雄激素非依赖性前列腺癌发挥抑制效应。

前列腺素E1抑制血吸虫病家兔肝脏Ⅰ,Ⅲ型胶原生成的研究

目的探讨前列腺素E1对血吸虫病家兔肝脏Ⅰ,Ⅲ型胶原的生成及分子伴侣Grp78/BiP基因表达的影响。方法用血吸虫尾蚴皮肤敷贴法感染14只家兔,构建血吸虫病肝纤维化动物模型。其中7只兔于感染后60d开始静脉注射PGE1[2.5μg/(kg.d)]至120d。用RT-PCR检测肝组织Ⅰ,Ⅲ型胶原和Grp78/BiP基因mRNA的表达水平。结果血吸虫病家兔肝纤维化形成过程中Ⅰ,Ⅲ型胶原基因表达水平明显增加,分别为(14.81±3.57)%和(12.9±3.25)%;Grp78/BiP mRNA表达显著上调(P<0.05)。外源性PGE1与模型组比较显著降低胶原Ⅰ,ⅢmRNA,分别为(5.79±1.26)%和(5.34±1.08)%(P<0.01)。分子伴侣Grp78/BiP mRNA水平显著下调,分别为(0.43±0.07)%和(0.29±0.02)%(P<0.05)。结论PGE1可通过抑制基因表达和阻遏胶原成熟而有效地降低血吸虫病家兔肝脏胶原纤维的生成。