前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9型在心肌梗死及缺血再灌注中的研究进展

目前,前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9型(PCSK9)抑制剂已经作为一种快速、有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的药物广泛地应用在临床领域,除了可以通过调节LDL-C来影响动脉粥样硬化的进程外。临床数据表明,PCSK9在缺血心脏中上调,并且降低PCSK9的表达对梗死范围、梗死后炎症和重构以及缺血再灌注后的心功能不全存在益处。在心血管风险增加的受试者中,PCSK9抑制与心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的发生率降低以及内皮功能改善相关。本文综述了在心肌梗死以及心梗后的缺血再灌注中PCSK9起到的作用。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂在降脂治疗中的研究进展

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)已成为调节低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的重要靶点,PCSK9抑制剂能显著降低血浆LDL-C水平,他汀类药物也可降低LDL-C水平但会导致PCSK9水平升高。临床试验已证实他汀类药物与PCSK9抑制剂联合使用的疗效和安全性。尽管不同类型的PCSK9抑制剂作用方式不同,但其在患者中发挥的效果是一致的,目前仍在进行的临床试验将进一步证明其安全性和降低心血管风险的作用。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂对极高危动脉粥样硬化的防治效果观察

目的探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂对极高危动脉粥样硬化的防治作用。方法回顾性分析80例动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)极高危患者的临床资料,根据治疗方法将患者分为对照组(常规治疗,n=40)与观察组(常规治疗+PCSK9抑制剂,n=40),比较两组患者三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)与斑块面积、不良反应发生率。结果两组患者TC、LDL-C、HDL-C低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05),两组患者颈动脉内膜斑块面积小于治疗前,且观察组小于对照组(P<0.05);治疗后,两组患者TG水平、IMT检测结果、不良反应总发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论在ASCVD极高危患者的血脂管理中,PCSK9抑制剂有助于改善TC、LDL-C、HDL-C等血脂指标,缩小斑块面积,且用药过程的安全性良好。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9及其抑制剂对中枢神经系统影响的研究进展

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)在调控血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中扮演着重要角色,其抑制剂可将血清LDL-C降低至较低水平,目前逐渐被应用于缺血性卒中的二级预防。但PCSK9及其抑制剂对中枢神经系统的作用不止于此,PCSK9可能参与多种神经系统疾病的病理生理过程,并涉及炎性反应、血小板活化等机制,PCSK9抑制剂也具有多效性。该文对PCSK9进行介绍,并对PCSK9及其抑制剂对中枢神经系统的影响进行综述。

前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型及其与脂类物质代谢紊乱、动脉硬化性疾病关系的研究进展

脂类物质代谢紊乱与心血管疾病、肥胖、糖尿病、脂肪肝和肿瘤等有关,其发病机制尚未完全清楚。血液中胆固醇等脂类物质之间通过非共价键结合形成脂蛋白复合物,通过载脂蛋白受体(APR)进入胞内,并在细胞器内内化,再通过APR以循环再利用。前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型(PCSK9)属于蛋白酶K分泌型蛋白,主要由肝脏分泌,具有促进肝细胞再生、神经分化,以及调节细胞凋亡、炎症反应和胆固醇内化等功能。近期研究发现,PCSK9是在胆固醇内化的同时保障APR不受损害的关键蛋白,PCSK9基因突变及其编码蛋白变异,可导致胆固醇与APR的亲和力增强,促使细胞器内的APR降解,导致APR的数量异常减少,从而影响胆固醇的循环利用,诱发高胆固醇血症,在动脉硬化的发生和发展中发挥重要作用。PCSK9已在动脉硬化性疾病的早期识别、临床进展机制及药物靶标方面成为研究热点。本文就PCSK9及其与脂类物质代谢紊乱、动脉硬化性疾病关系的研究进展进行综述。

新型降脂药物PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化心血管疾病的研究现状

动脉粥样硬化是许多心血管疾病的早期病理改变,脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的危险因素之一。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)是血脂调节的关键因子,可以通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,降解LDLR从而阻止低密度脂蛋白的清除,导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高,增加心血管疾病的风险。PCSK9也参与炎症细胞因子的生成、内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的形成。多项研究显示,PCSK9是治疗ASCVD的一个有希望的新靶点。PCSK9抑制剂是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。本文就PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化中的作用及药物研究进展做一综述,为临床用药提供参考。

急性心肌梗死治疗中应用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂对对比剂所致急性肾损伤的影响

目的探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂在急性心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗过程中对对比剂所致急性肾损伤(CI-AKI)的作用。方法回顾性分析行PCI手术的急性心肌梗死患者235例,并于术后24~72 h内复查血肌酐。按照有无应用PCSK9抑制剂依洛尤单抗进行分组,比较相关指标;按照有无发生CI-AKI进行分组,对数据进行单因素分析,筛选出导致CI-AKI发生的可疑影响因素,然后纳入可疑影响因素及业界公认的影响因素进行多因素logistic回归分析。结果按照有无应用依洛尤单抗分组,与对照组比较,依洛尤单抗组CI-AKI发病率降低(7.8%比20.0%,χ^(2)=7.21,P<0.01)。多因素logistic回归分析发现应用依洛尤单抗是CI-AKI发生的保护因素(OR=0.28,95%CI 0.11~0.71,P<0.01)。结论急性心肌梗死患者行PCI治疗中应用PCSK9抑制剂可降低CI-AKI的发生率。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂的研究进展

目前,他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的"主力军",但即使给予推荐的最大剂量他汀类药物治疗,仍有60%～70%的患者LDL-C水平不达标,且部分患者存在对他汀类药物不耐受情况。近年研究发现,前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)可作为降脂的新靶点,PCSK9抑制剂可能成为继他汀类药物之后对抗LDL-C新的强效降脂药物。本文主要综述了PCSK9的作用机制及PCSK9抑制剂治疗效果、指南推荐意见、安全性,旨在提高临床医生对PCSK9抑制剂的认识。

PCSK9抑制药Alirocumab治疗血脂异常有效性的Meta分析

目的:评价前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/溶菌素9(PCSK9)抑制药Alirocumab治疗血脂异常的有效性。方法:搜索数据库Pub Med、Embase、the Cochrane Library、Clinical Trials.gov、中国知网、万方数据库和国内外相关心血管会议记录,收集Alirocumab对比安慰剂和依折麦布治疗血脂异常有效性评价的2期、3期临床随机对照试验,采用RevMan 5.3软件对收集数据进行Meta分析。结果:纳入的18篇研究中包含6 748例研究对象,其中,13个研究比较了Alirocumab和依折麦布的效果,研究对象例数分别为3 606例和1 658例;5个研究比较了Alirocumab和安慰剂的效果,研究对象例数分别为864例和620例。Meta分析结果显示:与依折麦布和安慰剂相比,Alirocumab显著降低低密度脂蛋白(LDL-C)水平[依折麦布:MD=-30.51%,95%CI(-33.68%,-27.33%);安慰剂:MD=-52.25%,95%CI(-55.85%,-48.65%)]。对于已服用稳定剂量他汀类药物的患者,Alirocumab可进一步降低LDL-C水平[依折麦布:MD=-30.30%,95%CI(-34.43%,-26.17%);安慰剂:MD=-50.64%,95%CI(-54.95%,-46.33%)]。Alirocumab对其他脂质也产生有利影响:降低非高密度脂蛋白(non-HDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)、三酰甘油(TC)和胆固醇(TG)的水平,升高高密度脂蛋白(HDL-C)和载脂蛋白A-1(Apo A-1)的水平。结论:PCSK9抑制药Alirocumab为已强化他汀治疗后LDL-C水平仍不能达标以及他汀类单药不耐受的高胆固醇血症或高危心血管疾病风险的患者提供了新的治疗选择方案。

新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗的研究进展

目的:探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)抑制剂依洛尤单抗的研究进展,为其临床合理用药及安全性研究提供依据。方法:以“依洛尤单抗”“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂”“PCSK9抑制剂”“血脂异常”“Evolocumab”“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor”“PCSK9 inhibitor”“Anti-PCSK9 antibody”“Hyperlipidemia”等为关键词,在中国知网、万方数据、维普、PubMed、SpringerLink等数据库中组合查询1991年1月-2020年3月发表的相关文献,对依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、安全性、特殊人群使用、适用人群等方面的研究进行总结。结果与结论:依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2(IgG2)抗体,作为PCSK9抑制剂,其能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合,阻止LDLR降解,增加LDLR的数量,从而清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),降低LDL-C水平。药动学方面,依洛尤单抗与PCSK9的结合可表现出非线性动力学特性,在剂量<140 mg时最为显著;其消除半衰期为11~17 d,给药间隔时间长,可提高患者的依从性。临床治疗上,依洛尤单抗可显著降低血脂异常患者的LDL-C水平,其联合他汀类药物或联合他汀类药物和依折麦布片可使患者的LDL-C水平进一步降低,同时也可用于他汀类药物不耐受患者以及杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者,还能降低心血管疾病患者的心血管风险。依洛尤单抗的安全性和耐受性好,最常见的不良反应是鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、关节痛等。孕妇非特殊情况不应在孕期使用依洛尤单抗;哺乳期妇女应慎用依洛尤单抗;青少年患者使用依洛尤单抗的安全性和有效性尚未明确;对于肝、肾功能损害的人群,美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)批准的说明书给出的推荐有差异。在适用人群方面,美国FDA、欧洲EMA和我国国家药品监督管理局批准的说明书给出的适应证范围不同。该药的上市为血脂异常患者的降脂治疗提供了新选择,也为该类患者的联合治疗开辟了新途径。

首个新一代靶向降脂药PSCK9抑制药阿里罗单抗概述

全面介绍首个新一代靶向降脂药——前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PSCK9)抑制药阿里罗单抗,其通过与抗肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)靶向结合,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),用于治疗原发性高脂血症,为膳食控制和最大耐受量的他汀类药物的辅助治疗,对于患杂合子家族性高胆固醇血症(He FH)和或合并动脉粥样硬化性心血管病,需要进一步降低LDL-C水平的成年患者提供了新的选择。

MT1-MMP和PCSK9的联合抑制上调LDLR表达的研究

目的:探究Ⅰ型膜基质金属蛋白酶(MT1-MMP)和γ-分泌酶或前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)对低密度脂蛋白受体(LDLR)表达的影响。方法:应用DsiRNA分别沉默人肝细胞中MT1-MMP和PCSK9的表达并对细胞进行培养,选择DAPT抑制细胞中的γ-分泌酶,实时荧光定量PCR和免疫印迹法分别检测mRNA和蛋白质的表达水平。结果:MT1-MMP与γ-分泌酶或PCSK9的联合抑制可较单独抑制组进一步提高原代肝细胞中LDLR的表达水平;PCSK9^(-/-)小鼠再感染靶向小鼠MT1-MMP的shRNA腺相关病毒(AAV),会增加肝脏LDLR水平,降低血浆中的胆固醇浓度。结论:MT1-MMP和γ-分泌酶或PCSK9协同调节LDLR的表达。联合抑制MT1-MMP和γ-分泌酶或PCSK9可提高LDLR表达,并降低血浆中LDL胆固醇的水平,从而降低因现有手段无法有效控制血浆胆固醇水平的患者发生心血管病的风险。

新一代降脂药物PCSK9抑制药研究进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种新发现的丝氨酸蛋白酶,属于前蛋白家族,由肝脏合成分泌后,可与细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)结合将其转运至溶酶体,降解LDLR,从而使血浆中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平因受体缺乏无法降解,血浆LDL-C水平升高。PCSK9抑制药可以有效抑制PCSK9的功能达到降低血脂水平的作用,用于治疗高胆固醇血症,可减少不良反应,同时降低心血管事件的发生率,还可以逆转动脉粥样硬化和冠心病的发生发展。该文对PCSK9靶点的发现,PCSK9功能和主要PCSK9抑制药的研究现状进行综述。

PCSK9促炎作用在动脉粥样硬化中的研究进展

动脉粥样硬化(AS)是以大中动脉中形成富含脂质及免疫细胞斑块为特征的病理状态,其中斑块破裂会形成血栓,阻碍动脉及血流,最终导致急性心血管事件。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9(PCSK9)作为调节血浆胆固醇水平的关键因子,其促炎作用可能会加剧这一过程。该文通过分析PCSK9的结构与功能、AS中的炎症反应过程,PCSK9如何影响AS中相关的炎症细胞、炎症因子、信号通路来促进AS的发生和发展,以及PCSK9抑制剂的抗炎作用的相关证据,揭示了PCSK9作为新型炎症反应和AS治疗靶点的潜力。PCSK9的促炎特性在AS中有重要作用。目前关于PCSK9促进AS炎症反应的研究尚不完全,未来需要继续探索PCSK9在AS中的促炎作用机制,有助于开发新的治疗策略,比如小分子药物或基因疗法,为心血管疾病患者提供更全面的治疗选择。基于PCSK9作用的多效性,PCSK9抑制剂的新适应证正在出现,将进一步扩大靶向PCSK9的潜力。

PCSK9抑制药的药理作用机制研究现状及临床应用探讨

由脂质代谢紊乱引起的动脉粥样硬化是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要病理基础。他汀类药物是这类疾病调脂治疗的基石,但在实际应用中部分患者仍存在血脂管理不达标的状况。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制药作为一类新型调脂药物被逐渐应用于该类患者治疗,近年来的研究表明PCSK9抑制药除了能调节脂质代谢,还具有潜在的抗炎、抗血小板活化等作用。本文梳理了PCSK9抑制药多个药理作用机制及临床研究现状,探讨可能影响PCSK9抑制药疗效的因素,以期为PCSK9抑制药的安全合理用药提供参考。

高脂蛋白(a)血症和冠心病的关系及治疗进展

脂蛋白(a)是脂蛋白的一种,可致动脉粥样硬化并影响纤维蛋白代谢,在冠心病一级预防和二级预防中占有重要位置。荟萃分析、孟德尔随机遗传研究和全基因组关联研究都显示脂蛋白(a)水平升高是冠心病的独立危险因素。此外,在低密度脂蛋白胆固醇控制达标的情况下,脂蛋白(a)水平升高仍然和冠心病不良预后相关。近年研究显示前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂、反义寡核苷酸以及血脂净化均可降低脂蛋白(a)水平,部分药物可以改善冠心病的预后。然而,单独降低脂蛋白(a)水平的临床获益还不明确,需要进一步研究。

PCSK9抑制剂在降低心血管事件风险中的研究进展

心血管疾病已成为影响人们生活和生命健康的主要危险因素,多种心血管事件的发生严重威胁患者生命,其主要诱因是循环中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂(PCSK9i)作为一种新型降脂药物,在降低患者血清及血浆LDL-C及降低患者的心血管事件(CV)风险中有重要作用,可能会给临床降脂治疗带来新篇章。此外,PCSK9i还可能通过减轻血管炎症反应、改善线粒体功能等方面降低心血管疾病患者的CV风险。同时,对糖尿病(DM)患者和肾脏疾病(KD)患者也有一定作用。本文主要就PCSK9i在降低心血管事件风险中的研究进展做一综述。

PCSK9抑制剂应用于急性冠脉综合征患者研究进展

近年来急性冠脉综合征(ACS)发病率日渐增长,对患者的生命造成了严重的威胁,脂质代谢的异常是ACS的主要危险因素之一。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9抑制剂作为一种新型降脂药物,不但能降低患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),还能起到稳定斑块、抑制血小板活化、减少炎症产生及改善血管内皮功能的作用。与目前临床常用的传统降脂药物相比,已有研究证实PCSK9抑制剂在显著降低LDL-C的同时,还可进一步降低ACS患者不良心血管事件及全因死亡风险,且不良反应较少,安全性较好。本文就PCSK9抑制剂应用于ACS患者有效性和安全性的研究进展进行一概述。

从百年胆固醇学说到新型降脂药物

胆固醇学说经历了百余年。近期的孟德尔遗传学研究和降脂治疗临床试验结果再一次论证了胆固醇学说以及防治动脉粥样硬化性心血管疾病"降低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是硬道理"的理念。因此,在他汀类药物基础上联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布为LDL-C未能达标的心血管高危患者提供了安全有效的治疗选择。新型降LDL-C药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂取得重大进展,Praluent(alirocumab)和Repatha(evolocumab)先后获得美国及欧盟批准,用于家族性高胆固醇血症、LDL-C未达标患者、不能耐受他汀类药物的心血管病高危患者。不过,这类药物要进入指南、改变临床实践还需要等待ODYSSEY OUTCOMES、SPIRE-1、SPIRE-2、FOURIER等研究结果公布。

PCSK9通过非低密度脂蛋白胆固醇途径影响心血管疾病的研究进展

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9(PCSK9)是前蛋白转化酶家族的第9个成员,是一组丝氨酸蛋白酶,主要由肝脏分泌并释放到血液,通过降解低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor, LDLR)来升高低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C),从而促进动脉粥样斑块的形成。PCSK9抑制剂的出现为血脂异常的治疗开辟了新途径。近年来越来越多的研究表明,PCSK9不仅调节肝脏的脂质代谢,同时还参与肝外器官的生理病理过程,影响多种心血管疾病。本文就PCSK9与心血管疾病的最新进展进行综述。