前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9型在心肌梗死及缺血再灌注中的研究进展

目前,前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9型(PCSK9)抑制剂已经作为一种快速、有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的药物广泛地应用在临床领域,除了可以通过调节LDL-C来影响动脉粥样硬化的进程外。临床数据表明,PCSK9在缺血心脏中上调,并且降低PCSK9的表达对梗死范围、梗死后炎症和重构以及缺血再灌注后的心功能不全存在益处。在心血管风险增加的受试者中,PCSK9抑制与心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的发生率降低以及内皮功能改善相关。本文综述了在心肌梗死以及心梗后的缺血再灌注中PCSK9起到的作用。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂在降脂治疗中的研究进展

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)已成为调节低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的重要靶点,PCSK9抑制剂能显著降低血浆LDL-C水平,他汀类药物也可降低LDL-C水平但会导致PCSK9水平升高。临床试验已证实他汀类药物与PCSK9抑制剂联合使用的疗效和安全性。尽管不同类型的PCSK9抑制剂作用方式不同,但其在患者中发挥的效果是一致的,目前仍在进行的临床试验将进一步证明其安全性和降低心血管风险的作用。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂对极高危动脉粥样硬化的防治效果观察

目的探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂对极高危动脉粥样硬化的防治作用。方法回顾性分析80例动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)极高危患者的临床资料,根据治疗方法将患者分为对照组(常规治疗,n=40)与观察组(常规治疗+PCSK9抑制剂,n=40),比较两组患者三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)与斑块面积、不良反应发生率。结果两组患者TC、LDL-C、HDL-C低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05),两组患者颈动脉内膜斑块面积小于治疗前,且观察组小于对照组(P<0.05);治疗后,两组患者TG水平、IMT检测结果、不良反应总发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论在ASCVD极高危患者的血脂管理中,PCSK9抑制剂有助于改善TC、LDL-C、HDL-C等血脂指标,缩小斑块面积,且用药过程的安全性良好。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)在大脑中作用及与卒中关系

长期以来前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin,PCSK9)在肝脏中的表达已经被研究。随着PCSK9在小脑神经元细胞凋亡中的作用被证实,其在中枢神经系统中的功能开始被探索。PCSK9已被证明参与神经元分化、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受体家族代谢、细胞凋亡和大脑炎症等多个方面,但目前的体外和体内研究结果呈现了部分矛盾的结论。PCSK9在成人大脑中的表达较低,但在疾病状态下显著上升。且已经发现,脑脊液中PCSK9浓度与人类患者的神经管缺陷和神经退行性疾病相关。而遗传研究表明,功能获得PCSK9变异的患者具有更高的低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和更高的缺血性卒中发生风险。本综述的目的是阐明PCSK9在大脑中的作用,特别是其在卒中发病中的作用及潜在治疗价值。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9及其抑制剂对中枢神经系统影响的研究进展

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)在调控血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中扮演着重要角色,其抑制剂可将血清LDL-C降低至较低水平,目前逐渐被应用于缺血性卒中的二级预防。但PCSK9及其抑制剂对中枢神经系统的作用不止于此,PCSK9可能参与多种神经系统疾病的病理生理过程,并涉及炎性反应、血小板活化等机制,PCSK9抑制剂也具有多效性。该文对PCSK9进行介绍,并对PCSK9及其抑制剂对中枢神经系统的影响进行综述。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型在血脂代谢外的作用

降脂新药前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂可通过有效降低LDL-C水平来降低心血管事件风险,是2019年欧洲心脏病学学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂管理指南中新Ⅰ类推荐的降LDL-C和抗动脉粥样硬化药物。人体血液循环中的PCSK9蛋白主要来源于肝脏,且在中枢神经系统、肠道、肾脏和胰腺中均有表达。PCSK9主要参与LDL-C的代谢,同时也参与了脂质代谢外的多种生理过程。PCSK9抑制剂(单克隆抗体)具有强大的降脂效应且不良反应轻微,但其长期应用的安全性尚需进一步观察。本文对PCSK9在血脂代谢外的生理学作用进行综述,探讨长期应用PCSK9抑制剂可能带来的药物不良反应及降脂外的临床获益。

前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型抑制剂在缺血性卒中治疗中的研究进展

血脂异常与动脉粥样硬化的发展及缺血性卒中事件的发生有密切关联,较低水平的LDL-C可以有效降低心脑血管疾病风险。前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)是一种全新的降低LDL-C的治疗靶点,PCSK9抑制剂可以显著降低血液中LDL-C水平,并可延缓动脉粥样硬化进程。临床研究表明使用PCSK9抑制剂的患者动脉粥样硬化性心血管疾病和缺血性卒中事件发生率显著降低;另外,PCSK9基因多态性与高胆固醇血症、动脉粥样硬化及缺血性卒中密切相关。

前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型及其与脂类物质代谢紊乱、动脉硬化性疾病关系的研究进展

脂类物质代谢紊乱与心血管疾病、肥胖、糖尿病、脂肪肝和肿瘤等有关,其发病机制尚未完全清楚。血液中胆固醇等脂类物质之间通过非共价键结合形成脂蛋白复合物,通过载脂蛋白受体(APR)进入胞内,并在细胞器内内化,再通过APR以循环再利用。前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型(PCSK9)属于蛋白酶K分泌型蛋白,主要由肝脏分泌,具有促进肝细胞再生、神经分化,以及调节细胞凋亡、炎症反应和胆固醇内化等功能。近期研究发现,PCSK9是在胆固醇内化的同时保障APR不受损害的关键蛋白,PCSK9基因突变及其编码蛋白变异,可导致胆固醇与APR的亲和力增强,促使细胞器内的APR降解,导致APR的数量异常减少,从而影响胆固醇的循环利用,诱发高胆固醇血症,在动脉硬化的发生和发展中发挥重要作用。PCSK9已在动脉硬化性疾病的早期识别、临床进展机制及药物靶标方面成为研究热点。本文就PCSK9及其与脂类物质代谢紊乱、动脉硬化性疾病关系的研究进展进行综述。

急性心肌梗死治疗中应用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂对对比剂所致急性肾损伤的影响

目的探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(PCSK9)抑制剂在急性心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗过程中对对比剂所致急性肾损伤(CI-AKI)的作用。方法回顾性分析行PCI手术的急性心肌梗死患者235例,并于术后24~72 h内复查血肌酐。按照有无应用PCSK9抑制剂依洛尤单抗进行分组,比较相关指标;按照有无发生CI-AKI进行分组,对数据进行单因素分析,筛选出导致CI-AKI发生的可疑影响因素,然后纳入可疑影响因素及业界公认的影响因素进行多因素logistic回归分析。结果按照有无应用依洛尤单抗分组,与对照组比较,依洛尤单抗组CI-AKI发病率降低(7.8%比20.0%,χ^(2)=7.21,P<0.01)。多因素logistic回归分析发现应用依洛尤单抗是CI-AKI发生的保护因素(OR=0.28,95%CI 0.11~0.71,P<0.01)。结论急性心肌梗死患者行PCI治疗中应用PCSK9抑制剂可降低CI-AKI的发生率。

PCSK9抑制剂依洛尤单抗对冠心病大鼠血脂、血管内皮功能损伤及炎性因子的影响

目的:探究前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂依洛尤单抗对冠心病(CHD)大鼠血脂、血管内皮功能损伤及炎性因子的影响。方法:通过高脂饮食构建CHD大鼠模型,建模成功的45只大鼠随机分为CHD组、依洛尤单抗20组和依洛尤单抗40组,每组15只;15只正常大鼠作为对照组。依洛尤单抗20组和依洛尤单抗40组分别皮下注射依洛尤单抗20 mg/kg与40 mg/kg。2周后检测各组心肌组织、血脂指标、血管内皮功能指标和炎性因子水平。结果:与对照组大鼠比较,CHD组大鼠心肌组织损伤、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、内皮素(ET)-1水平显著升高,一氧化氮水平显著降低(P<0.05)。依洛尤单抗20组和依洛尤单抗40组一氧化氮显著高于CHD组,其余指标均低于CHD组(P<0.05)。依洛尤单抗40组的一氧化氮水平高于依洛尤单抗20组,其余指标均低于依洛尤单抗20组(P<0.05)。结论:依洛尤单抗可抑制血脂和胆固醇水平,保护CHD大鼠心肌组织,并抑制炎症反应,保护血管内皮细胞功能。

新型降脂药物PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化心血管疾病的研究现状

动脉粥样硬化是许多心血管疾病的早期病理改变,脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)最重要的危险因素之一。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)是血脂调节的关键因子,可以通过与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合,降解LDLR从而阻止低密度脂蛋白的清除,导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高,增加心血管疾病的风险。PCSK9也参与炎症细胞因子的生成、内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的形成。多项研究显示,PCSK9是治疗ASCVD的一个有希望的新靶点。PCSK9抑制剂是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。本文就PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化中的作用及药物研究进展做一综述,为临床用药提供参考。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂的研究现状及进展

脑血管病目前已跃升为国民死亡原因之首，其中卒中是单病种致残率最高的疾病［1］。根据国内外研究，卒中可防可控；高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因子，60％的冠状动脉粥样硬化性心脏病、40％的缺血性卒中都是由低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C）长期升高所致［2］。目前临床上他汀类药物仍是降低LDL-C的主力军，但是即便给予推荐的最大剂量的他汀类药物治疗，仍有60％～70％的患者的LDL-C未达到理想水平［3］。另外，部分患者对高剂量他汀类药物不耐受或因不良反应（如肌痛和横纹肌溶解等）难以足量服用。因此研发可供这部分患者选择的新型降血脂药物对于心血管疾病的防治具有重大意义。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（ proprotein convertase subtilisin／kexin type 9，PCSK9）是目前发现的降脂新靶点，因而PCSK9抑制剂为我们提供了一种继他汀药物之后对抗LDL-C 的新治疗模式。因此，我们对新降脂靶点PCSK9及目前PCSK9抑制剂的研究现状和进展进行综述。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂的研究进展

目前,他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的"主力军",但即使给予推荐的最大剂量他汀类药物治疗,仍有60%～70%的患者LDL-C水平不达标,且部分患者存在对他汀类药物不耐受情况。近年研究发现,前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)可作为降脂的新靶点,PCSK9抑制剂可能成为继他汀类药物之后对抗LDL-C新的强效降脂药物。本文主要综述了PCSK9的作用机制及PCSK9抑制剂治疗效果、指南推荐意见、安全性,旨在提高临床医生对PCSK9抑制剂的认识。

PCSK9抑制剂在急性冠脉综合征患者中的应用和调查

目的分析新型降脂药PCSK9抑制剂在急性冠状动脉综合征(Acute coronary syndrome,ACS)患者中的应用,为临床合理使用PCSK9抑制剂提供参考依据。方法选取2019年8月至2021年12月在首都医科大学附属北京安贞医院住院并诊断为ACS的患者。根据患者使用依洛尤单抗注射液和阿利西尤单抗注射液的情况分为依洛尤单抗组和阿利西尤单抗组,统计患者的基本信息、合并症、实验室检查、合并用药等资料,通过分析患者LDL-C水平和血脂未达标患者的降脂方案来研究PCSK9抑制剂在ACS患者中应用的合理性。结果共纳入ACS患者643例,其中使用依洛尤单抗的患者267例(41.5%),使用阿利西尤单抗的患者376例(58.5%)。初始LDL-C<1.4 mmol/L仍使用PCSK9抑制剂的患者有30例(4.7%),其中应用依洛尤单抗的患者有6例(2.2%),应用阿利西尤单抗的患者有24例(6.4%)。使用他汀类药物和依折麦布后联用PCSK9抑制剂的患者有161例(25%),其中应用依洛尤单抗的患者有69例(25.8%),应用阿利西尤单抗的患者有92例(24.5%)。没有使用他汀类药物和依折麦布直接应用PCSK9抑制剂的患者有29例(4.5%),其中应用依洛尤单抗的患者有11例(4.1%),应用阿利西尤单抗的患者有18例(4.8%)。由于他汀类药物效果不佳、肌酸激酶(Creatine kinase,CK)升高或肝功能异常等原因未使用他汀类药物的患者共有64例(10%),其中应用依洛尤单抗的患者有23例(8.6%),应用阿利西尤单抗的患者有41例(10.9%)。结论新型降脂药PCSK9抑制剂在临床上的应用仍存在一些不合理现象,有部分ACS患者在不完全符合指南推荐标准的情况下使用该药,应进一步规范ACS患者中PCSK9抑制剂的合理使用。

PCSK9抑制剂在颈动脉狭窄中的应用进展

颈动脉狭窄(Carotid Artery Stenosis, CAS)是急性缺血性脑卒中(Ischemic Stroke, IS)的原因之一,其主要原因是动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)。低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)异常是导致AS的重要危险因素。近年的研究发现人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)在动脉粥样硬化斑块形成扮演者重要角色。PCSK9抑制剂已被证实可以改善心血管疾病的预后,目前广泛应用于心血管疾病,但是缺乏在CAS中应用的相关报道。本文对PCSK9抑制剂在CAS中的应用做一综述。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9抗体药物的非临床安全性评价

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9(PCSK9)作为一个脂质代谢调节元件结合蛋白,可结合并促进低密度脂蛋白受体的降解从而调节低密度脂蛋白胆固醇的代谢。PCSK9已成为动脉粥样硬化心血管疾病,尤其是高胆固醇血症,治疗领域最引人关注的药物靶点之一。目前已有2个PCSK9单克隆抗体药物(分别为依洛尤单抗和阿立西尤单抗)和1个siRNA药物(Inclisiran)获批上市。本文主要基于国内外监管机构公开的审评报告、药品说明书和相关文献,梳理总结PCSK9单抗研发进展、非临床安全性评价特殊关注点及其与临床安全性风险的相关性,以期为同类药物的非临床安全性研究和评价提供参考借鉴。

新型降脂药PCSK9抑制剂依洛尤单抗的研究进展

目的:探讨前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)抑制剂依洛尤单抗的研究进展,为其临床合理用药及安全性研究提供依据。方法:以“依洛尤单抗”“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9抑制剂”“PCSK9抑制剂”“血脂异常”“Evolocumab”“Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor”“PCSK9 inhibitor”“Anti-PCSK9 antibody”“Hyperlipidemia”等为关键词,在中国知网、万方数据、维普、PubMed、SpringerLink等数据库中组合查询1991年1月-2020年3月发表的相关文献,对依洛尤单抗的作用机制、药动学、临床疗效、安全性、特殊人群使用、适用人群等方面的研究进行总结。结果与结论:依洛尤单抗是一种人单克隆免疫球蛋白G2(IgG2)抗体,作为PCSK9抑制剂,其能结合PCSK9并抑制循环型PCSK9与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合,阻止LDLR降解,增加LDLR的数量,从而清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),降低LDL-C水平。药动学方面,依洛尤单抗与PCSK9的结合可表现出非线性动力学特性,在剂量<140 mg时最为显著;其消除半衰期为11~17 d,给药间隔时间长,可提高患者的依从性。临床治疗上,依洛尤单抗可显著降低血脂异常患者的LDL-C水平,其联合他汀类药物或联合他汀类药物和依折麦布片可使患者的LDL-C水平进一步降低,同时也可用于他汀类药物不耐受患者以及杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者,还能降低心血管疾病患者的心血管风险。依洛尤单抗的安全性和耐受性好,最常见的不良反应是鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、关节痛等。孕妇非特殊情况不应在孕期使用依洛尤单抗;哺乳期妇女应慎用依洛尤单抗;青少年患者使用依洛尤单抗的安全性和有效性尚未明确;对于肝、肾功能损害的人群,美国食品药物管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)批准的说明书给出的推荐有差异。在适用人群方面,美国FDA、欧洲EMA和我国国家药品监督管理局批准的说明书给出的适应证范围不同。该药的上市为血脂异常患者的降脂治疗提供了新选择,也为该类患者的联合治疗开辟了新途径。

PCSK9抑制剂在降低心血管事件风险中的研究进展

心血管疾病已成为影响人们生活和生命健康的主要危险因素,多种心血管事件的发生严重威胁患者生命,其主要诱因是循环中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的升高。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型抑制剂(PCSK9i)作为一种新型降脂药物,在降低患者血清及血浆LDL-C及降低患者的心血管事件(CV)风险中有重要作用,可能会给临床降脂治疗带来新篇章。此外,PCSK9i还可能通过减轻血管炎症反应、改善线粒体功能等方面降低心血管疾病患者的CV风险。同时,对糖尿病(DM)患者和肾脏疾病(KD)患者也有一定作用。本文主要就PCSK9i在降低心血管事件风险中的研究进展做一综述。

PCSK9抑制剂在心血管疾病中的研究进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型(PCSK9)是近年来发现的降脂新靶点,作用机制是通过调节肝细胞膜上低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解而发挥胆固醇调节作用。现已证明抑制PCSK9能使动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者获益,尤其为超高危ASCVD患者或最大他汀耐受剂量治疗后低密度脂蛋白不达标患者提供了更多的降脂方案选择。PCSK9抑制剂在心血管领域备受关注,本文对PCSK9相关抑制剂的种类及应用的现状、效果和前景进行综述。

PCSK9促炎作用在动脉粥样硬化中的研究进展

动脉粥样硬化(AS)是以大中动脉中形成富含脂质及免疫细胞斑块为特征的病理状态,其中斑块破裂会形成血栓,阻碍动脉及血流,最终导致急性心血管事件。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9(PCSK9)作为调节血浆胆固醇水平的关键因子,其促炎作用可能会加剧这一过程。该文通过分析PCSK9的结构与功能、AS中的炎症反应过程,PCSK9如何影响AS中相关的炎症细胞、炎症因子、信号通路来促进AS的发生和发展,以及PCSK9抑制剂的抗炎作用的相关证据,揭示了PCSK9作为新型炎症反应和AS治疗靶点的潜力。PCSK9的促炎特性在AS中有重要作用。目前关于PCSK9促进AS炎症反应的研究尚不完全,未来需要继续探索PCSK9在AS中的促炎作用机制,有助于开发新的治疗策略,比如小分子药物或基因疗法,为心血管疾病患者提供更全面的治疗选择。基于PCSK9作用的多效性,PCSK9抑制剂的新适应证正在出现,将进一步扩大靶向PCSK9的潜力。