前蛋白转化酶枯草溶菌素-kexin 9型抑制剂对血管内皮的保护作用机制研究进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素-kexin9型抑制剂(PCSK9抑制剂)不仅具有良好的降脂作用,还具有改善心血管结局、减轻氧化应激及改善血管内皮等多效性作用。近年来,PCSK9抑制剂的不断研发为心血管疾病治疗提供了新思路,本文就PCSK9抑制剂的多效性作用机制研究,尤其是对于血管内皮功能的作用机制研究予以综述。

急性心肌梗死患者血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平的影响因素研究

背景前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)对脂质代谢起到重要调节作用,急性心肌梗死患者血浆PCSK9水平的影响因素尚未完全阐明。目的了解急性心肌梗死患者血浆PCSK9水平的影响因素。方法连续纳入2010—2018年于北京大学第一医院心血管内科入院诊断为急性心肌梗死的患者。基线信息采集患者入院时电子病历系统中的现病史、既往史、体格检查相关信息,检测基线血浆PCSK9水平。影响因素分析采用单因素及多因素线性回归模型,通过LASSO法进行筛选并纳入多因素线性回归模型。结果共入选996例急性心肌梗死患者,其中37例患者因留存血样容量不足无PCSK9检测结果,共959例患者纳入分析,PCSK9水平为543.1(425.4,692.1)ng/mL。多因素回归分析结果显示,性别是影响急性心肌梗死患者PCSK9水平最大的因素(标准化回归系数为0.13),其余对PCSK9水平影响较大的因素依次为:心房颤动病史(标准化回归系数为0.09)、白细胞计数(标准化回归系数为0.07)及血尿酸水平(标准化回归系数为0.07)。结论在急性心肌梗死患者中,性别、心房颤动病史、白细胞计数及血尿酸水平与血浆PCSK9水平显著独立相关。

前蛋白转换酶枯草溶菌素9抑制剂降低脂蛋白(a)作用的机制

脂蛋白(a)(lipoprotein(a),Lp(a))在结构上与低密度脂蛋白相似,是动脉粥样硬化性心血管疾病发病的独立危险因素和潜在的治疗靶点。前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂可有效降低Lp(a)的循环水平并减少心血管事件风险。本文综合近年来的相关研究,阐述PCSK9抑制剂减少Lp(a)合成和促进其降解的相关机制,分析该领域所面临的挑战和未来的发展方向。

动态动脉硬化指数联合血清肿瘤坏死因子受体相关因子6、前蛋白转化酶枯草溶菌素9对急性分水岭脑梗死病人的预后价值

目的探究动态动脉硬化指数(AASI)联合血清肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)对急性分水岭脑梗死(CWI)病人的预后价值。方法选取2019年8月至2021年8月保定市第二中心医院收治的96例急性CWI病人为研究组,另取同期体检健康者80例为对照组。收集病人一般临床资料,并对研究组和对照组的血清TRAF6、PCSK9水平及AASI进行检测;根据研究组病人预后情况将其分为预后良好组(67例)和预后不良组(29例),多因素logistic回归分析急性CWI病人预后的影响因素;绘制AASI与血清TRAF6、PCSK9对急性CWI病人预后评估的受试者操作特征曲线(ROC曲线)。结果研究组血清TRAF6(1.48±0.34)µg/L、PCSK9(97.25±14.25)µg/L水平及AASI(0.56±0.15)高于对照组(0.87±0.19)µg/L、(82.78±9.17)µg/L、(0.36±0.11)(P<0.05)。预后良好组与预后不良组年龄、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、空腹血糖、狭窄程度及血管斑块性质差异有统计学意义(P<0.05)。预后不良组血清TRAF6(1.77±0.37)µg/L、PCSK9(104.82±17.93)µg/L水平及AASI(0.62±0.12)高于预后良好组(1.35±0.21)µg/L、(93.97±12.65)µg/L、0.53±0.09(P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示NIHSS评分、狭窄程度、血管斑块性质、AASI、血清TRAF6、PCSK9水平是急性CWI病人预后的影响因素(P<0.05)。AASI联合血清TRAF6、PCSK9预测急性CWI病人预后的AUC是0.92,灵敏度为93.10%,特异度为76.12%,Youden指数为0.69,优于AASI、TRAF6、PCSK9各自单独预测(P<0.05)。结论急性CWI病人血清TRAF6、PCSK9水平显著升高,联合AA-SI对病人的预后状况具有较高的预测效能,可为临床的合理干预和改善病人预后提供依据。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂作为一级预防治疗对兔动脉粥样硬化斑块发生与进展的影响

目的探讨前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂作为一级预防治疗对兔动脉粥样硬化斑块发生与进展的影响。方法选取健康纯种雄性新西兰白兔30只,随机分为对照组、模型组和依洛尤单抗组,每组10只。对照组普通饲料喂养;模型组给予高脂饲料喂养并对右颈动脉内膜进行损伤。依洛尤单抗组在模型组基础上给予依洛尤单抗皮下注射。采集兔外周血,检测各组血脂水平。比较各组血管病理切片。采用免疫组织化学染色法评估CD68、CD147、基质金属蛋白酶9在斑块内的表达。结果模型组、依洛尤单抗组在高脂饮食13周后低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯水平均高于干预前,且均高于对照组;模型组低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯水平均高于依洛尤单抗组[(19.1±1.6)mmol/L比(11.2±1.3)mmol/L,(22.2±2.4)mmol/L比(13.1±2.7)mmol/L,(5.8±0.9)mmol/L比(4.7±0.5)mmol/L],差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组未见斑块形成,而模型组和依洛尤单抗组均可见颈动脉斑块形成,模型组斑块内膜巨噬细胞及泡沫细胞丰富,斑块内部可见较大脂质核心,纤维帽薄,形成典型的易损斑块;依洛尤单抗组多表现为内膜增生,较模型组斑块体积及狭窄程度较小,同时CD147、基质金属蛋白酶9表达较模型组少。结论依洛尤单抗的早期干预治疗,可有效控制低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯水平,显著减小动脉粥样硬化斑块体积及狭窄程度,减轻斑块内脂质沉积,降低炎症反应,使斑块更加稳定,在冠状动脉粥样硬化性心脏病的形成中有着一级预防治疗的意义。

天然化合物抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素9的作用机制研究进展

动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一种复杂的慢性进行性动脉疾病,被视为全球死亡的重要原因。高水平的血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)是AS发生和发展的关键危险因素。血浆中循环的前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9)是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶,是低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor,LDLR)的关键调节因子,在控制血浆LDL-C水平方面发挥着关键作用,它通过与肝脏LDLR结合,形成PCSK9-LDLR复合物导致LDLR在溶酶体中降解,并减少肝细胞膜表面的LDLR的数量,进而导致血浆LDL-C水平升高。目前,临床常用他汀类降脂药物,如阿托伐他汀调节LDL-C水平,延缓AS,但药物起效慢,单一应用难以达到理想的效果,且会在不同程度上产生不良影响。因此, PCSK9是一种新的降低胆固醇的治疗靶点。本综述旨在阐明调控PCSK9的途径及改善AS的天然化合物的研究现状和潜在的治疗意义,以期为防治AS提供参考。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9介导动脉粥样硬化炎症反应及中医药干预的研究进展

“胆固醇学说”奠定了动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗基础,但研究证明“炎症反应学说”是有关动脉粥样硬化(AS)的另一研究热点,也是AS干预的潜在靶点。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)具有脂质调节和炎症反应介导的多效性,可通过脂质驱动炎症反应,同时也是一种独立的炎症介质参与AS的发生,PCSK9的炎症反应效应可能是中医药治疗AS的重要靶点之一。中药及其提取物(槲皮素、盐酸小檗碱、绞股蓝苷、姜黄素、10-脱氢姜二酮和甘蔗原素、银杏内酯B、柚皮苷和橙皮苷等)、中药复方(首参颗粒、芪蛭通脉颗粒等)对PCSK9有抑制作用,是PCSK9药物研究和发掘的一个重要方向。

血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9和脂多糖对老年非瓣膜性心房颤动患者心脑血管病死亡的预测价值分析

目的探讨血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)、脂多糖对老年非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者心脑血管病死亡的预测价值。方法选取2016年10月至2020年12月海南省海口市人民医院收治的老年NVAF患者575例,随访3年根据是否发生心脑血管病死亡分为死亡组(74例)和存活组(501例),采用酶联免疫吸附试验法检测血清PCSK9、脂多糖水平。通过多因素Logistic回归分析老年NVAF患者心脑血管病死亡的因素,受试者工作特征(ROC)曲线分析血清PCSK9、脂多糖水平对老年NVAF患者心脑血管病死亡的预测价值。结果随访3年,575例老年NVAF患者心脑血管病死亡率为12.9%(74/575)。死亡组血清PCSK9、脂多糖水平均高于存活组(均P<0.001)。多因素Logistic回归分析显示,年龄增加、CHA 2DS 2-VASc评分增加、急性心肌梗死、卒中/短暂性脑缺血发作、心力衰竭和PCSK9升高、脂多糖升高为老年NVAF患者心脑血管病死亡的独立危险因素(均P<0.05)。ROC曲线显示,血清PCSK9、脂多糖水平联合预测老年NVAF患者心脑血管病死亡的曲线下面积为0.873,大于血清PCSK9、脂多糖水平单独预测的0.781、0.795(均P<0.001)。结论血清PCSK9、脂多糖水平升高是老年NVAF患者心脑血管病死亡的独立危险因素,血清PCSK9、脂多糖水平联合对老年NVAF患者心脑血管病死亡的预测价值较高。

血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9与急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗预后不良的相关性

目的探讨血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)预后不良的关系。方法选取2018年6月至2021年12月于邯郸市中心医院接受PCI术的急性心肌梗死患者207例,随访1年将患者分为预后良好组171例,预后不良组36例。收集患者临床资料并检测PCI术前、术后1 d、术后3 d、术后5 d血清PCSK9、心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平;比较预后良好组与预后不良组患者临床资料、不同时间点血清PCSK9、cTnI水平;Logistic回归分析影响急性心肌梗死患者PCI术后预后不良的因素;受试者工作特征曲线评价PCI术后3 d、术后5 d血清PCSK9水平对急性心肌梗死患者PCI术后预后不良的预测价值。结果预后不良组患者高血压史比例、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、PCI术后3 d和术后5 d血清PCSK9、cTnI水平高于预后良好组,差异有统计学意义(t/χ2=6.471、14.615、10.698、10.024、30.088、19.299、13.148,P<0.05);有高血压史、PCI术后3 d和术后5 d血清PCSK9水平高是影响急性心肌梗死患者PCI术后预后不良的危险因素[OR(95%CI)=2.614(1.382~4.943)、2.847(1.782~4.548)、2.646(1.487~4.708),P<0.01];PCI术后3 d血清PCSK9水平预测急性心肌梗死患者PCI术后预后不良的曲线下面积(AUC)为0.871,截断值为29.34 ng/mL,敏感度为74.71%,特异度为81.52%;PCI术后5 d血清PCSK9水平预测急性心肌梗死患者PCI术后预后不良的AUC为0.911,截断值为20.12 ng/mL,敏感度为85.72%,特异度为81.93%。结论监测急性心肌梗死患者PCI术后3 d和术后5 d血清PCSK9水平,对患者不良预后有一定的预测价值。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂通过降低血管细胞黏附分子-1减缓载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化进展

目的探究前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂减缓动脉粥样硬化(AS)的分子机制。方法选取45只载脂蛋白E基因敲除(ApoE^(-/-))小鼠作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组、AS模型组和PCSK9抑制剂干预组,每组15只。以普通喂养方式为对照组,通过高脂饮食诱导构建AS模型组,高脂喂养并给予PCSK9抑制剂作为PCSK9抑制剂干预组。实验结束后取小鼠血浆测定血脂浓度;取小鼠主动脉根部,制作切片并通过油红O染色及苏木精-伊红(HE)染色观察AS病理形态学改变;通过免疫组化染色测定主动脉组织血管细胞黏附分子1(VCAM-1)表达;取小鼠胸主动脉利用real-time PCR和Western Blot法测定主动脉血管中VCAM-1的mRNA含量及蛋白表达;ELISA测定血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)浓度。结果AS模型组小鼠血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高于对照组,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);PCSK9抑制剂干预组血浆TC、TG、LDL-C、HDL-C水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),PCSK9抑制剂干预组血浆TC、TG、LDL-C水平低于AS模型组,HDL-C高于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组主动脉硬化斑块相对面积大于对照组,而PCSK9抑制剂干预组斑块相对面积小于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组和PCSK9抑制剂干预组小鼠主动脉VCAM-1蛋白表达及mRNA水平高于对照组,而PCSK9抑制剂干预组VCAM-1蛋白表达及mRNA水低于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组血浆TNF-α、PAI-1水平高于对照组,而PCSK9抑制剂干预组血浆TNF-α、PAI-1水平低于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05),但PCSK9抑制剂干预组血浆TNF-α、PAI-1含量与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论PCSK9抑制剂可降低血液中炎症因子TNF-α和PAI-1浓度,从而减少主动脉VCAM-1的表达,进而减缓动脉粥样硬化进展。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的临床研究及应用进展

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂可通过抑制肝细胞表面低密度脂蛋白受体的降解对脂质代谢起到调节作用。目前已有多项临床研究证明,PCSK9抑制剂单一药物或与他汀类药物联合使用可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平。本文综述了当前PCSK9抑制剂的重要临床研究及应用进展,并简要总结了常见PCSK9抑制剂的安全性、有效性及临床应用现状。

急性缺血性脑卒中患者前蛋白转化酶枯草溶菌素9与血脂水平及临床意义

目的:探讨前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与急性缺血性脑卒中(AIS)患者的血脂水平及与AIS严重程度的相关性。方法:选取天津市北辰医院诊治的200例AIS患者作为AIS组,另选取体检的200例健康者为对照组。收集两组临床资料,检测两组血脂和PCSK9水平,AIS组根据美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)进行评分,分为轻-中度组(NIHSS评分<15分)和重度组(NIHSS评分≥15分)。使用Pearson相关性分析探讨在AIS组中PCSK9与AIS患者血脂水平、AIS严重程度相关性。结果:AIS组的三酰甘油(TG)、血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、PCSK9水平均高于对照组(P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。AIS组患者PCSK9水平与TG、TC、LDL-C、HDL-C均存在相关性(P<0.05)。重度组患者的PCSK9表达水平显著高于轻-中度组(P<0.05)。结论:脑卒中患者多伴随有血脂异常、PCSK9蛋白水平升高,且PCSK9蛋白水平与AIS患者的血脂水平、疾病严重程度存在一定相关性。

稳定性冠心病患者血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平与冠状动脉高危斑块的相关性

目的探讨稳定性冠心病(SCAD)患者血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)水平与冠状动脉高危斑块的相关性。方法选取2020年10月至2021年4月在泰安市立医院心内科门诊就诊的80例SCAD患者作为SCAD组,另选取同期于体检中心体检的70例非冠心病体检者作为对照组。检测两组生化指标及血浆PCSK9水平,冠状动脉多层螺旋CT血管成像(MSCTA)检测两组的高危斑块情况[非钙化斑块负荷、斑块最小密度值、正性重构指数(RI)],Pearson直线相关分析SCAD患者PCSK9水平与高危斑块的相关性,采用二元Logistic回归分析探讨高危斑块的危险因素。结果SCAD组总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、PCSK9水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);SCAD组非钙化斑块负荷、RI均高于对照组,斑块最小密度值低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);Pearson直线相关分析结果显示,SCAD患者PCSK9水平与非钙化斑块负荷、RI均呈正相关(P<0.05),与斑块最小密度值呈负相关(P<0.05)。二元Logistic回归分析结果显示,LDL-C、PCSK9均为发生高危斑块的独立危险因素(OR>1,P<0.05)。结论SCAD患者PCSK9水平可评估冠状动脉粥样硬化斑块的稳定程度,并能早期识别具有高危斑块的患者,对预防急性心血管事件的发生意义重大,临床可制订针对性干预措施,并进而改善患者预后。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂治疗急性心肌梗死的研究进展

冠状动脉(下称冠脉)粥样硬化是导致急性心肌梗死的主要病理基础。目前主流观点认为前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)与冠脉粥样硬化的发生、发展有直接关系,因此近年来PCSK9抑制剂已逐渐应用于急性心肌梗死的治疗中。本文将重点阐述PCSK9抑制剂与急性心肌梗死的关系,为PCSK9抑制剂在急性心肌梗死的应用提供参考。

药师基于PDCA循环管理法对前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂处方规范性管理的效果分析

目的评价PDCA循环管理法(即按照计划-实施-检查-处理循环法进行质量管理)干预前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂处方规范性的效果,提高PCSK9抑制剂的处方合理性。方法以首都医科大学附属北京安贞医院PCSK9抑制剂PDCA循环管理实施前(2022年1月1日至2022年3月31日)的医嘱数据作为对照组,PDCA循环管理实施后(2022年4月1日至2022年6月30日)的医嘱数据作为干预组。回顾性分析对照组和干预组PCSK9抑制剂(依洛尤单抗注射液和阿利西尤单抗注射液)的处方数量、处方不合格率、例均使用数量等指标。结果干预组依洛尤单抗注射液和阿利西尤单抗注射液的医嘱不合格率均低于对照组[7.9%(251/3165)比17.7%(448/2534)、6.4%(140/2173)比17.9%(234/1308)],差异均有统计学意义(χ^(2)=124.30、111.57,均P<0.01)。干预组依洛尤单抗注射液和阿利西尤单抗注射液的例均使用数量分布较对照组有显著改善,差异均有统计学意义[(2.03±0.49)支比(1.99±0.66)支、(2.03±0.50)支比(1.99±0.66)支](t=176.09、97.74,均P<0.01)。结论PDCA循环管理法能有效降低PCSK9抑制剂处方不合格率,提升其临床使用的合理性。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9型在心肌梗死及缺血再灌注中的研究进展

目前,前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin9型(PCSK9)抑制剂已经作为一种快速、有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的药物广泛地应用在临床领域,除了可以通过调节LDL-C来影响动脉粥样硬化的进程外。临床数据表明,PCSK9在缺血心脏中上调,并且降低PCSK9的表达对梗死范围、梗死后炎症和重构以及缺血再灌注后的心功能不全存在益处。在心血管风险增加的受试者中,PCSK9抑制与心肌梗死、中风和冠状动脉血运重建的发生率降低以及内皮功能改善相关。本文综述了在心肌梗死以及心梗后的缺血再灌注中PCSK9起到的作用。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂与阿托伐他汀联用对介入治疗急性心肌梗死术后的影响

目的:分析急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术治疗后联用前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9,PCSK9)抑制剂与阿托伐他汀治疗对其心室功能、炎性因子、血脂水平及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的影响。方法:选择2020年9月至2021年9月,本院收治的98例AMI并行PCI术治疗患者加以研究,随机数字表法分观察组及对照组,各49例,对照组予以阿托伐他汀治疗,观察组于对照组的基础之上联用PCSK9抑制剂治疗;比较两组治疗前与治疗3个月后LVEDD、LVESD及LVEF、hs-CRP、CK-MB、TNF-α、PCSK9、TG、载脂蛋白B(pdipop oteir B,apoB)、LDL-C的变化,比较用药60d中MACE事件以及不良反应的发生状况。结果:治疗后,两组LVEDD、LVESD、hs-CRP、CK-MB、TNF-α、PCSK9、TG、apoB、LDL-C水平较治疗前均显著降低(P<0.05),LVEF水平较治疗前显著升高(P<0.05),且观察组LVEDD、LVESD、hs-CRP、CK-MB、TNF-α、PCSK9、TG、apoB、LDL-C水平的降低值及LVEF水平的升高值均大于对照组(P<0.05)。两组Ⅱ级、Ⅲ级心力衰竭、靶血管血运重建、心源性死亡、再发心肌梗死的发生率,均差异无统计学意义(P>0.05),而观察组60 d中MACE事件总发生率显著低于对照组(P<0.05)。两组肌痛、心律失常、神经认知异常、恶心呕吐、新发糖尿病的发生率以及不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:与阿托伐他汀单独治疗相比,PCSK9抑制剂与阿托伐他汀联用治疗AMI行PCI术后患者疗效更为显著,更有助于改善心室功能,降低炎性因子与血脂水平,减少MACE事件的发生状况,不会增加不良反应。

血清微小RNA-7a-5p及前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平与急性胰腺炎患者病情严重程度及预后的关系

目的分析血清微小RNA-7a-5p(miR-7a-5p)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)水平与急性胰腺炎(AP)患者病情严重程度及预后的关系。方法选取2020年1月至2022年1月重庆医科大学附属巴南医院收治的185例AP患者为AP组,另选取同期本院体检健康者53例为对照组。AP患者根据病情严重程度分为轻症组(81例)、中度重症组(53例)、重症组(51例)。收集AP患者的临床资料,检测所有受试者血清miR-7a-5p、PCSK9水平。分析AP患者预后不良的危险因素以及血清miR-7a-5p、PCSK9水平单独与联合预测AP患者预后不良的价值。结果AP组血清miR-7a-5p、PCSK9水平均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.001)。轻症组、中度重症组、重症组血清miR-7a-5p、PCSK9水平逐渐升高[miR-7a-5p:(2.12±0.43)、(2.51±0.33)、(3.00±0.43);PCSK9:(36.1±2.6)、(38.6±2.2)、(41.3±2.2)μg/L],差异均有统计学意义(均P<0.001)。多因素Logistic回归分析显示,重症AP、重症监护病房停留时间延长和红细胞体积分布宽度、血肌酐、C反应蛋白、miR-7a-5p、PCSK9水平升高为AP患者预后不良的独立危险因素(均P<0.05)。受试者工作特征曲线分析显示,血清miR-7a-5p、PCSK9水平单独与联合预测AP患者预后不良的曲线下面积分别为0.780、0.773、0.877,二者联合预测AP患者预后不良的曲线下面积大于单独预测(均P<0.05)。结论AP患者血清miR-7a-5p、PCSK9水平升高与病情严重程度和预后不良有关,二者联合对AP患者预后不良的辅助预测价值较高。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9通过肝源性巨噬细胞移动抑制因子调控动脉粥样硬化炎症反应的研究

目的利用人细胞株,系统研究PCSK9是否通过肝源性MIF调控单核/巨噬细胞炎症反应,进而为动脉粥样硬化(Atherosclerosis)等炎症性疾病的临床防控提供新的思路和依据。方法利用小干扰RNA(Small interfering RNA,SiRNA)介导的MIF基因转染THLE-3细胞,将实验分为MIF低表达组(Si-MIF-THLE-3)和MIF正常表达组(Con-THLE-3),通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,RT-qPCR)检测肝细胞中PCSK9、MIF mRNA表达。在Si-MIF-THLE-3组和Con-THLE-3组中分别给与PCSK9重组蛋白进行干预,通过Western Blot检测肝细胞中PCSK9、MIF蛋白表达,并用ELISA测定培养液中PCSK9及MIF的含量,并收集上述肝细胞的培养液,-80℃冻存。利用SiRNA介导的MIF基因转染THP-1细胞,将实验分为MIF低表达组(Si-MIF-THP-1)和MIF正常表达组(Con-THP-1),通过Western Blot检测MIF的蛋白表达。将收集的肝细胞培养液分别加入Si-MIF-THP-1和Con-THP-1组共培养48 h,其中PCSK9干预组另设TLR4特异性抑制剂TAK-242(1μM)(P+T)。通过ELISA检测炎症因子表达;Western Blot检测THP-1细胞株中TLR4—NF-κB信号通路的表达。结果①Si-MIF-THLE-3组较Con-THLE-3组的MIF mRNA表达显著降低,而PCSK9的mRNA表达升高(P均<0.05)。②PCSK9干预后肝细胞MIF蛋白的表达以及分泌至培养液中的含量升高,而PCSK9蛋白的表达以及培养液中的含量不变(P均<0.05)。③Si-MIF-THP-1组较Con-THP-1组的MIF蛋白表达显著降低(P均<0.05)。④Si-MIF-THP-1组较Con-THP-1组炎症因子的表达低,PCSK9干预组较正常组和P+T组的炎症因子表达升高;PCSK9干预组较正常组和P+T组的TLR4蛋白表达升高;Si-MIF-THP-1组较Con-THP-1组的IKBα蛋白表达高,PCSK9干预组较正常组和P+T组的IKBα蛋白表达低;PCSK9干预组较正常组和P+T组的P65/P50蛋白表达高(P均<0.05)。结论PCSK9可诱导肝细胞MIF的合成与分泌,肝细胞分泌的MIF可与巨噬细胞表面受体TLR4结合,激活下游NF-κB炎症信号通路,促进TNF-α、白介-6、白介-1β、单核细胞驱化因子-1等炎症因子的分泌,激发炎症效应。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂对动脉粥样硬化性心血管疾病患者临床疗效的研究进展

高脂血症是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的重要危险因素,长期的高脂血症会导致动脉粥样硬化及其斑块持续进展。积极控制血脂水平,尤其是控制低密度脂蛋白胆固醇水平是治疗中重要的一环。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂(PCSK9i)是一种新型降脂药,不仅可以明显降低ASCVD患者的低密度脂蛋白胆固醇水平,改善ASCVD患者临床预后,还可以促使粥样斑块发生逆转。本文综述了近年来关于PCSK9i对ASCVD患者临床疗效的研究进展,以期为临床提供一定参考。