一类抗分枝杆菌的新药——蛋白剪接抑制剂

随着多药耐药和广泛耐药结核分枝杆菌感染病例在世界范围内的日益增多,迫切需要该领域的药物研究工作者开发出具有新的作用靶点、不易导致病原菌发生耐药性变异的新型抗分枝杆菌药物。研究者们已经发现,结核分枝杆菌中的3个基因,即recA,dnaB和sutB,均受到内含肽(intein)的调控,而这些内含肽只有通过蛋白剪接(protein splicing)过程才能由本无活性的前体蛋白活化为功能性蛋白。这就提示,蛋白剪接可以作为抗结核药物的一个新的作用靶点。上述3个基因中的2个是细菌生长所必需的,而第3个基因易产生耐药突变,因此,能够废除细菌的2个独自重要的功能并同时能降低细菌变异速度的蛋白剪接抑制剂将不太可能诱导细菌产生耐药性。一种以蛋白为基础的用于蛋白剪接抑制剂筛选的高通量筛选系统已经建立起来,并用于筛选小分子化合物分子库,而且已经获得并确认了50多个对分枝杆菌IC50较低的化合物。其中,大多数已被确认的蛋白剪接抑制剂属亲电子剂,可通过与催化的半胱氨酸残基结合不可逆地抑制蛋白剪接。如果对这些抑制剂进行结构修饰,使之能嵌入RecA内含肽的已知晶体结构中,应该能够获得一类可用于治疗耐药结核病的新药。

噻唑-噁唑串联杂环类RNA剪接抑制剂的发现及构效关系研究

剪接是将内含子从前体m RNA(pre-m RNA)中移除,并将侧翼外显子连接在一起形成成熟的m RNA的过程,pre-m RNA剪接过程是高等生物中基因表达和蛋白质组学多样性的重要组成部分,但其发生选择性剪接或剪接因子发生突变,都会导致疾病的发生.利用小分子化合物对剪接过程的调控,或为相关疾病的治疗提供另一种选择.利用circmCherry表达体系进行化合物筛选,发现天然产物LeucamideA的简单衍生物对于剪接过程具有一定的抑制作用,以其为先导化合物,进行了结构改造后,新设计合成了约36个噻唑-噁唑双杂环串联结构的化合物,其中2-[(S)-1-(2-{2-[(S)-1-(4-甲氧基苯甲酰胺)-2-甲基丙基]噻唑-4-基}-5-甲基噁唑-4-甲酰胺基)乙基]噁唑-4-甲酸甲酯(9l)对于剪接过程有较强的抑制作用.