基于副本交换的局部增强差分进化蛋白质结构从头预测方法

针对蛋白质高维构象空间搜索问题,提出一种基于副本交换的局部增强差分进化蛋白质结构从头预测方法(RLDE)。首先,采用基于知识的Rosetta粗粒度能量模型显著降低构象空间优化变量维数;其次,引入基于片段库知识的片段组装技术进一步减小构象搜索空间,有效避免搜索过程中的熵效应;此外,在每个副本层设置构象种群,采用差分进化算法对种群进行更新,然后利用Monte Carlo算法对种群做局部增强,以此得到全局和部分局部最优构象。综上,RLDE利用差分进化算法较强的全局搜索能力可以对构象空间进行有效的全局搜索;借助Monte Carlo算法局部搜索性能对构象空间局部极小区域进行更为充分的采样;副本交换策略保证了副本层中种群的多样性,同时能够增强算法跳出局部极小的能力,从而使得算法对构象空间的搜索能力进一步增强。15个目标蛋白测试结果表明,所提方法能够有效地对构象空间采样,得到高精度的近天然态蛋白质构象。

基于温度副本交换分子动力学模拟方法研究温度致H1小肽结构变化特征

采用GROMOS43A1力场,用温度副本交换分子动力学模拟方法研究水溶液中H1小肽在4个不同温度下的结构特征.选择H1小肽的初始构象分别为α螺旋和β折叠片,完成了两组独立的36个温度副本交换的分子动力学模拟,一组从α螺旋出发的模拟用来对该小肽的结构特征进行研究,另一组从β折叠片出发的模拟用于验证构象采样的收敛性,每个副本的模拟时间为300ns,共计模拟时间长达21.6μs.在此基础上,研究了H1小肽在温度300K、330K、350K和370K下的结构特征,分析了其主链二面角分布、天然氢键数、β转角的形成概率以及不同温度下偏好采样构象的变化特征等.模拟结果表明,在4个不同温度下,均能够采样到同β折叠片结构的Cα原子均方根偏差最小为0.05nm的构象类,该构象类在4个不同温度300K、330K、350K和370K下分别包含了全部构象的39%、23%、13%和11%.GROMOS43A1力场在刻画小肽的结构方面具有一定的精度,但是在描述氢键方面仍需要加强,H1小肽在不同温度下结构特征的比较能够为分子力场的优化提供重要的帮助.

副本交换分子动力学模拟方法计算Trp-cage熔解温度

副本交换分子动力学模拟方法用来计算Trp-cage小蛋白的熔解温度.此模拟采用的是AMBER03的分子力场,但是它的电荷用最近发展的极化的蛋白质专一性电荷来代替.隐式溶剂模型用来模拟溶剂影响,温度变化范围从247.7 K到645.6 K.计算的熔解温度是312 K,这一结果和实验值吻合的很好(315 K).

关于副本交换分子动力学模拟复杂化学反应的研究（英文）

本文研究用温度副本交换分子动力学(T-REMD)和哈密顿副本交换分子动力学(H-REMD)方法模拟复杂化学反应的问题。使用具有不同活化能和反应能的简单置换反应模型,我们检验了上述两种方法用来预测反应平衡产物的效率和应用范围。T-REMD方法对具有适度活化能(约<20 kcal·mol^(-1))或者反应能量(<3 kcal·mol^(-1))的放热反应是有效的。由于在相空间的不完整采样,对于同时具有高活化能和反应能量的反应其模拟效率有严重障碍,并且对于吸热反应问题更为显着。另一方面,H-REMD对一系列具有不同活化能的反应能的模型表现出色,与T-REMD相比,H-REMD可以使用更少的副本获得优异的结果。

β发卡多肽Trpzip4折叠的副本交换分子动力学模拟

采用副本交换分子动力学对β发卡Trpzip4重折叠进行研究,结果表明,构象空间存在较大能垒时,副本交换分子动力学(REMD)表现出比分子动力学(MD)更优的抽样效率.288 K下,Trpzip4势能、骨架均方根偏差、溶剂可及表面积(SASA)在REMD中呈逐渐降低趋势.采样得到两种特定形态的低势能构象:β发卡和螺旋-卷曲.β发卡中,第3组氢键Asp46容易与Thr49形成氢键;转角Thr49的羟基(OH)倾向于与Asp46的羧基(COO-)或主链上的C=O形成氢键,强化了Asp46与Thr49的相互作用,导致转角形成折回弯度;与Thr49相比,Thr51的羟基倾向与水分子作用,甲基朝内,因此与Asp46的侧链作用微小.螺旋-卷曲中,吲哚环-甲基为主要疏水形式.Trpzip4在折叠成β发卡过程中,转角氢键影响整个β发卡构象的形成.转角氢键具有距离优势和强侧链相互作用,最先形成.

副本交换分子动力学

副本交换分子动力学(REMD)是一种广泛应用于蛋白质功能性构象变化模拟及相应自由能计算的增强型采样算法。由于REMD理论严格且采样效率高,近年来备受关注,尤其是针对传统REMD方法的发展和优化,显著提高了REMD的采样效率,拓展了其应用范围。但是各种REMD新型方法的最佳适用范围也存在较大区别,使得如何选用合适的REMD方法成为实际应用的难题和挑战。因此,有必要对各种REMD方法及其应用进行阐述,深入比较各方法的优缺点及其实际应用体系。本综述从REMD的原理出发,回顾了近年来各类REMD方法的变形策略,以助于对REMD方法的理解、应用和继续改进。

增强采样分子动力学模拟在生物分子研究中的进展（英文）

分子动力学模拟能够描述蛋白质分子在行使生物学功能过程中涉及的构象变化,已发展成为生物学研究中重要的计算工具.由于生物分子的构象分布存在崎岖的自由能面,在较为复杂的生物体系的模拟中,传统的分子动力学模拟的构象采样能力受到极大限制,模拟的时间尺度与真实的生物学过程之间仍存在差距.增强采样是解决这一问题的有效手段.本文综述了两类增强采样方法即约束型和无约束型增强采样算法的理论基础、最新进展及其在生物分子中的典型应用,同时也简要总结了组合型增强采样算法近些年的发展.

比较不同分子力场对H1小肽结构特征的描述

分子动力学模拟方法对我们理解小肽在溶剂环境中如何折叠形成它特定结构能提供很大的帮助。蛋白质模拟结果的准确性以及可靠性主要依赖于经验力场的精确性。

Gromacs在神威蓝光超级计算机上的部署及应用

Gromacs是一个大型的分子动力学模拟软件。国家超算济南中心拥有两套高性能计算系统,分别为基于Intel CPU构建的高性能计算集群(理论峰值超过100T),以及基于国产SW1600 CPU构建的MPP超级计算系统(理论峰值超过1P)。本文介绍了Gromacs软件包在两个高性能计算平台的移植、部署,并以生物大分子作为实例在两个平台上进行了分子动力学模拟测试。

生物大分子的分子动力学模拟过程在百万亿次集群上的部署优化

分子动力学模拟作为研究生物大分子功能和性质的新工具,已广泛应用于蛋白质和核酸等物质的分子动态学行为研究,但目前常规分子动力学模拟时间尺度较小,不能达到生物大分子分子动态行为的有效取样范围。温度副本交换分子动力学可同时运行多个独立模拟,明显提高模拟时间的可及尺度,但需要千核以至万核的计算资源,目前已发表的相关文献其模拟体系使用的计算资源均较小。本文利用国家超算济南中心的神威4000A百万亿次集群,首先进行单副本的分子动力学模拟,然后利用外切纤维素酶催化结构域的模拟体系(约5万原子)进行多达128个温度副本的分子动力学模拟,一次模拟任务最多成功利用6 720个CPU核心同时进行计算,最高总运算速度累计达到2 274 ns/d,这为分子动力学模拟利用上万核心进行计算提供了新的思路。

自组装小肽RADA16-1的构象研究

研究自组装小肽RADA16-1的稳定构象具有一定挑战性,为了解决这个问题,分别利用经典分子动力学(MD)模拟方法和温度副本交换分子动力学(REMD)模拟方法进行对比研究.采用CHARMM力场参数,研究小肽RADA16-1在生理温度310 K左右的稳定构象.其中利用REMD完成26 ns时长水溶性小肽RADA16-1的模拟,利用MD完成3次160 ns时长小肽的模拟.之后,对比分析了RADA16-1小肽能量、氢键、回转半径(RGYR)和溶剂可及表面积(SASA)的变化特征.通过模拟结果的对比,发现REMD计算较MD计算能够使用更少的计算量搜索到相对明确的稳定构象信息,从而通过对能量、氢键、RGYR和SASA的结果分析,确定疏水作用和氢键相互作用共同稳定小肽的空间构象.