选择性血管加压素V2受体拮抗剂治疗抗利尿激素分泌异常综合征的疗效和安全性

目的观察选择性血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征（SIAl）H）的疗效和安全性。方法回顾性分析2012年12月-2013年9月在2个临床中心收治的3例应用托伐普坦治疗的SIADH患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。结果3例患者口服托伐普坦3．75～22．5mg／d，低钠血症纠正且无严重不良反应。结论选择性血管加压素V2受体拮抗剂可有效治疗SIADH，其有效剂量个体差异较大。

精氨酸加压素V2受体拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响

目的 探讨精氨酸加压素V2受体 (AVPV2R)拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响。方法 2 4只大鼠分为正常对照组 (NC组 )、阿霉素肾病未治疗组 (NS组 ) ,阿霉素肾病 +AVPV2R拮抗剂干预组 (NS V组 )和阿霉素肾病 +福辛普利干预组 (NS F组 ) ,每组各 6只。在第 4周末 ,检测各组大鼠血、尿钠及渗透压等 ,同时检测大鼠肾脏AQP2、AQP3、AVPV2R的mRNA和蛋白表达情况。结果 ①阿霉素大鼠在 4周末时有明显的高血钠和高血渗透压 ,同时伴低尿钠和低尿渗透压 ,而AVPV2R拮抗剂和福辛普利均能降低血钠 ,改善高血渗透压 ,AVPV2R拮抗剂还显著提高尿渗透压和尿钠。②与NC组相比 ,NS组大鼠肾脏AVPV2R表达明显下调 ,AVPV2R拮抗剂则使其进一步下调。③AVPV2R拮抗剂能上调阿霉素肾病大鼠肾脏AQP2mR NA的表达 ,同时降低肾脏AQP2蛋白表达。而福辛普利和AVPV2R拮抗剂均能减少肾脏AQP3mRNA和蛋白表达。结论 AVPV2R拮抗剂能改善阿霉素肾病大鼠的水钠潴留状态 。

血管加压素V2受体拮抗剂与肝硬化低钠血症

低钠血症是肝硬化等终末期肝病患者常见的并发症,与肝肾综合征、肝性脑病和自发性腹膜炎的发生密切相关,严重影响患者的预后。低钠血症临床处理困难,高度选择性血管加压素V2受体拮抗剂对肝硬化低钠血症具有良好的临床治疗效果、安全性和耐受性,综述如下。一、低钠血症对肝硬化患者预后的影响低钠血症与肝硬化患者预后密切相关,受到国内外临床医生的重视[1~3]。代偿期肝硬化患者5年生存率高达90%,死亡原因几乎与肝病无关;

加压素V2受体拮抗剂

充血性心力衰竭 (CHF)是发病率和死亡率均很高的疾病。CHF病人体内高水平的精氨酸加压素是导致CHF病人低钠血症和死亡率居高的原因之一 ,而加压素V2受体拮抗剂可缓解水、钠潴留。

新型精氨酸加压素V2受体拮抗剂的设计与生物活性研究

目的根据药物构效关系,设计合成出一系列结构新颖的V2受体拮抗剂,以期筛选出高效低毒的此类化合物,为进行下一步的临床前研究创造条件,为新药的创制奠定基础。方法根据“me-too”的设计思路合成一定数量结构新颖的V2受体拮抗剂。通过核磁共振氢谱(~1H-NMR)、高分辨质谱(HRMS)等手段进行结构确证,并且测定了熔点、纯度等相关理化常数。通过表达人类V2受体的细胞模型和大鼠利尿模型进行生物活性评价。结果设计合成出12个未见文献报道的目标化合物(A1~A12),以托伐普坦为阳性对照药,其中A6,A7,A11等化合物表现出较强的生物活性,并且具有作用持续时间更长的特点。结论化合物结构设计合理,对进一步开展V2受体拮抗剂的结构改造及其药理毒理活性研究具有一定的参考价值。

益气温阳活血利水法对心衰大鼠水通道蛋白2 mRNA表达的影响

目的探讨益气温阳活血利水法对心衰大鼠血管加压素V2受体、水通道蛋白2 mRNA表达的影响。方法选择健康Wistar大鼠,应用腹腔注射阿霉素(3 mg/kg,1次/w,连续6 w)及睡眠剥夺,造成心衰大鼠模型,然后分为对照组、模型组,芪苈强心组、中药高剂量、中剂量、低剂量6组,服药4 w后观察6组大鼠服药后血管加压素V2受体、水通道蛋白2 mRNA相对表达量的变化。结果益气温阳活血利水法可减弱肾脏组织V2受体、水通道蛋白2 mRNA相对表达量,结果优于模型组,以中、高剂量组为著。结论益气温阳活血利水法通过下调血管加压素V2受体、水通道蛋白2 mRNA表达而改善心衰水潴留状态。

托伐普坦改善失代偿期冠心病心力衰竭患者心脏功能的临床研究

目的探讨特异性血管加压素v2受体（V2R）拮抗药托伐普坦对治疗失代偿期冠心病心力衰竭患者的价值和意史。方法将80例皿～Ⅳ级心功能的冠心痛患者随机均分为两组，即常规治疗组（对照组）和托伐普坦辅助治疗组（观察组）。在治疗前和治疗3天后，记录和监测患者呼吸困难评分、心功能指标（LVEF、SV、CO和CI值）、血浆钠离子浓度和血浆NTpro-BNP水平。结果两组患者在治疗3天后，呼吸困难评分、心脏功能指标（LVEF、SV、CO和CI值）、血浆钠离子浓度和血浆NTpro-BNP水平均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。同时与对照组相比较，观察组呼吸困难评分、心脏功能指标（LVEF、SV、CO和CI值）、血浆钠离子浓度和血NTpro-BNP水平改善更加明显，差异均有统计学意义（均P〈0．05）。同时在研究期间患者均未出现与药物相关的严重不良反应。结论特异性血管加压素V2受体（V2R）拮抗药托伐普坦可以通过减轻液体负荷（前负荷）有效改善冠心病心力衰竭患者的心脏功能和临床症状。

托伐普坦+BiPAP呼吸机对CPHD失代偿期合并低钠血症患者的疗效

目的:探讨选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂(托伐普坦)联合双水平无创正压通气(BiPAP)呼吸机对慢性肺源性心脏病(CPHD)失代偿期合并低钠血症患者的应用效果。方法:选取2018-05~2019-08我院CPHD失代偿期合并低钠血症患者62例,依据治疗方法不同分为研究组(n=31)、对照组(n=31)。两组均予以对症治疗,在此基础上对照组采取BiPAP呼吸机治疗,研究组予以托伐普坦联合BiPAP呼吸机治疗,比较两组疗效、治疗1周后血清Na^+/d上升水平、治疗前后血清氨基末端脑钠肽前体(NT-pro BNP)、日均尿量、动脉血二氧化碳分压(PaCO 2)、动脉血氧分压(PaO 2)水平。结果:研究组总有效率93.55%高于对照组70.97%(P<0.05);治疗1周后研究组血清Na^+/d上升水平、日均尿量较对照组高,血清NT-pro BNP较对照组低(P<0.05);治疗1周后两组PaCO 2较治疗前低,PaO 2较治疗前高(P<0.05)。结论:选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂联合BiPAP呼吸机治疗CPHD失代偿期合并低钠血症患者,疗效确切,可改善患者氧合,提高血清钠水平,降低血清NT-pro BNP水平。

托伐普坦管理晚期肝硬化患者难治性腹水的短期和中期疗效评估

【据《Hepatol Res》2014年11月报道】题：托伐普坦管理晚期肝硬化患者难治性腹水的短期和中期疗效评估（作者Akiyama S等）托伐普坦,一种口服的精氨酸加压素V2受体拮抗剂,可应用于肝硬化腹水。作者评估托伐普坦管理治疗难治性腹水的治疗疗效和安全性。收集的数据来自15个住院的肝硬化患者（丙型肝炎10个、酗酒5个）在传统利尿剂的基础上加入拖伐普坦后,测量体重、血钠、肌酐浓度。

高龄低钠血症1例的诊治经验及文献复习

患者女性,80岁,因“反复乏力纳差1年余,加重1周”于2017年7月初收住入院。2016年初,患者自觉乏力纳差明显,未予重视,2016年7月22日因无诱因晕厥1次,外院急诊查电解质:钠113.3 mmol/L,静脉补钠后次日复查血钠125.7 mmol/L。出院后患者乏力反复发作,门诊予“甲泼尼龙片8 mg,口服,1次/d”长期口服。后定期随访,血钠维持在125~130 mmol/L左右。1周前患者自觉乏力较前加重,伴有恶心呕吐,呕吐物为胃内容物,至南京医科大学第一附属医院急诊查电解质:钠121.5 mmol/L,予静脉补钠对症处理。为进一步治疗,收住我科。病程中,患者无胸闷气短,无咳嗽咳痰,无腹痛腹胀,无浮肿,精神差,饮食欠佳,尿量约1600 ml/d,易腹泻,睡眠一般,近期体质量轻度下降。

心力衰竭基因治疗的研究进展

心力衰竭是各种心血管疾病的终未阶段,至今死亡率仍高居不下。近年来心力衰竭的基因治疗取得了很大的进步,有望成为心力衰竭新的治疗途径,本文就此方面的研究进展作一综述。

肾气丸对肾阳虚证大鼠水液代谢紊乱的调控作用

目的:明确肾气丸对肾阳虚证大鼠水液代谢紊乱的调控作用,初步探索其作用机制。方法:将40只SD大鼠随机分为正常组、模型组、肾气丸低剂量组和肾气丸高剂量组,每组10只。模型组及给药组给予200 mg·kg^(-1)·d^(-1)腺嘌呤悬浊液连续灌胃20 d,其中两给药组从实验第15天开始,连续灌胃1.5、3.0 g/kg肾气丸14 d。观察大鼠一般状况、症状体征(体质量、肛温、饮水量、尿量、脱毛、拱背、蜷缩及抓取激惹反应);收集大鼠24 h尿液,Elisa法测定17羟皮质类固醇(17-OHCS)含量;心脏取血,取小鼠下丘脑、肾髓质组织并匀浆,全自动生化仪测定大鼠肾功能指标,Elisa法测定血清促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(CORT)含量,下丘脑血管加压素(AVP)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRH)含量,血管加压素V2受体(V2R)、糖皮质激素受体-α(GCR-α)、水通道蛋白2(AQP2)、环磷酸腺苷酸(cAMP)、蛋白激酶A(PKA)含量。HE和Masson染色观察肾组织变化。结果:与模型组比较,肾气丸高剂量组能显著提高大鼠体质量(第21、28天)、肛温(P<0.05,P<0.01),减少饮水量与尿量(P<0.01),升高大鼠下丘脑CRH、血清ACTH、CORT和尿17-OHCS含量(P<0.01),并明显改善肾损伤病理与肾功能指标。肾气丸高剂量组显著提高大鼠下丘脑AVP含量、肾髓质GCR-α、V2R、cAMP、PKA和AQP2含量(P<0.01)。结论:肾气丸改善肾阳虚大鼠水液代谢紊乱可能是通过调控AVP-V2R-cAMP-PKA-AQP2通路实现的。

利希普坦的合成

2-氯-4-硝基苯甲酸经酯化、水合肼还原所得4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯,与5-氟-2-甲基苯甲酰氯经酰化、水解及酰氯化反应制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酰氯,再与10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮反应制得选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂利希普坦,总收率约57%(以2-氯-4-硝基苯甲酸计)。

托伐普坦可导致血钠水平快速升高和严重神经症状

2012年4月,英国药品和健康产品管理局（MHRA）对医务人员和患者发出警告：托伐普坦可导致血钠快速升高和引发严重神经症状[1]。托伐普坦是一种选择性血管加压素V2受体拮抗剂,适用于超容性和等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌异常综合征的治疗。2009年在美国和英国上市;2011年9月在我国上市。托伐普坦说明书已做更新,内容如下：服用托伐普坦的患者,

莫扎伐普坦的合成工艺研究

目的研究莫扎伐普坦的合成工艺。方法以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经N-磺酰化、烃化、环合、脱羧、N-甲基化、还原胺化等反应制得关键中间体8;以对氨基苯甲酸甲酯为原料,经N-酰化、酯水解和酰氯化制得另一中间体11;8与11于丙酮中反应制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、M S等确证。总收率达14.2%(以邻氨基苯甲酸甲酯计)。该路线操作简便,条件温和,有利于工业应用。

当归芍药散对妊娠高血压大鼠的干预作用及血管活性物质的影响

目的研究当归芍药散(DSS)对妊娠高血压大鼠模型的干预作用及对血管活性物质的影响。方法妊娠雌鼠随机分为妊娠正常组、妊娠高血压模型组、当归芍药散高、中、低剂量组(1.72,0.86,0.43 g·ml^(-1))、硫酸镁阳性对照组。除妊娠正常组外其它各组采用腹腔注射L-NAME建立妊娠高血压大鼠模型。对大鼠血压、24h尿蛋白、血浆中血管活性物质(AVP、AngⅡ)进行检测,Western Bloting法测定肾脏组织AVP(V2R)、eNOS的表达。结果 DSS各剂量给药组与妊娠高血压模型组比较:大鼠血压显著下降,24h尿蛋白明显降低,血浆AVP、AngⅡ和肾组织V2R蛋白的表达均明显下降,eNOS蛋白表达量明显升高。结论 DSS对妊娠高血压大鼠有很好的防治作用,其机制可能与降低缩血管物质(AVP、AngⅡ)的浓度和下调肾组织V2R蛋白的表达,同时上调eNOS蛋白表达有关。