精氨酸加压素V2受体拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响

目的 探讨精氨酸加压素V2受体 (AVPV2R)拮抗剂对阿霉素肾病大鼠肾脏水通道蛋白的影响。方法 2 4只大鼠分为正常对照组 (NC组 )、阿霉素肾病未治疗组 (NS组 ) ,阿霉素肾病 +AVPV2R拮抗剂干预组 (NS V组 )和阿霉素肾病 +福辛普利干预组 (NS F组 ) ,每组各 6只。在第 4周末 ,检测各组大鼠血、尿钠及渗透压等 ,同时检测大鼠肾脏AQP2、AQP3、AVPV2R的mRNA和蛋白表达情况。结果 ①阿霉素大鼠在 4周末时有明显的高血钠和高血渗透压 ,同时伴低尿钠和低尿渗透压 ,而AVPV2R拮抗剂和福辛普利均能降低血钠 ,改善高血渗透压 ,AVPV2R拮抗剂还显著提高尿渗透压和尿钠。②与NC组相比 ,NS组大鼠肾脏AVPV2R表达明显下调 ,AVPV2R拮抗剂则使其进一步下调。③AVPV2R拮抗剂能上调阿霉素肾病大鼠肾脏AQP2mR NA的表达 ,同时降低肾脏AQP2蛋白表达。而福辛普利和AVPV2R拮抗剂均能减少肾脏AQP3mRNA和蛋白表达。结论 AVPV2R拮抗剂能改善阿霉素肾病大鼠的水钠潴留状态 。

血管加压素V2受体拮抗剂与肝硬化低钠血症

低钠血症是肝硬化等终末期肝病患者常见的并发症,与肝肾综合征、肝性脑病和自发性腹膜炎的发生密切相关,严重影响患者的预后。低钠血症临床处理困难,高度选择性血管加压素V2受体拮抗剂对肝硬化低钠血症具有良好的临床治疗效果、安全性和耐受性,综述如下。一、低钠血症对肝硬化患者预后的影响低钠血症与肝硬化患者预后密切相关,受到国内外临床医生的重视[1~3]。代偿期肝硬化患者5年生存率高达90%,死亡原因几乎与肝病无关;

加压素V2受体拮抗剂

充血性心力衰竭 (CHF)是发病率和死亡率均很高的疾病。CHF病人体内高水平的精氨酸加压素是导致CHF病人低钠血症和死亡率居高的原因之一 ,而加压素V2受体拮抗剂可缓解水、钠潴留。

选择性血管加压素V2受体拮抗剂治疗抗利尿激素分泌异常综合征的疗效和安全性

目的观察选择性血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗抗利尿激素分泌异常综合征（SIAl）H）的疗效和安全性。方法回顾性分析2012年12月-2013年9月在2个临床中心收治的3例应用托伐普坦治疗的SIADH患者治疗前后的临床表现和电解质等生化指标的改变。结果3例患者口服托伐普坦3．75～22．5mg／d，低钠血症纠正且无严重不良反应。结论选择性血管加压素V2受体拮抗剂可有效治疗SIADH，其有效剂量个体差异较大。

精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的合成进展

心力衰竭是一种常见的综合征,虽然它的发病机制和治疗研究迅速发展,但是发病率和死亡率都很高。精氨酸加压素是导致心力衰竭死亡率居高的原因之一。托伐普坦是2009年美国上市世界上首个口服精氨酸加压素V2受体拮抗剂。本文综述了托伐普坦的合成方法及部分中间体的合成,并评价其优缺点。

新型精氨酸加压素V2受体拮抗剂的设计与生物活性研究

目的根据药物构效关系,设计合成出一系列结构新颖的V2受体拮抗剂,以期筛选出高效低毒的此类化合物,为进行下一步的临床前研究创造条件,为新药的创制奠定基础。方法根据“me-too”的设计思路合成一定数量结构新颖的V2受体拮抗剂。通过核磁共振氢谱(~1H-NMR)、高分辨质谱(HRMS)等手段进行结构确证,并且测定了熔点、纯度等相关理化常数。通过表达人类V2受体的细胞模型和大鼠利尿模型进行生物活性评价。结果设计合成出12个未见文献报道的目标化合物(A1~A12),以托伐普坦为阳性对照药,其中A6,A7,A11等化合物表现出较强的生物活性,并且具有作用持续时间更长的特点。结论化合物结构设计合理,对进一步开展V2受体拮抗剂的结构改造及其药理毒理活性研究具有一定的参考价值。

精氨酸加压素V_2受体拮抗剂SR-121463的合成

用对乙氧基苯胺和间羟基苯甲酸为原料,分别拟得5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]螺[环己烷-1,3’-二氢吲哚]- 2’-酮和4-叔丁氨甲酰基-2-甲氧基苯磺酰氯,二者缩合制得精氨酸加压素V2受体拮抗剂SR-121463。

血管加压素受体2拮抗剂治疗慢性心衰急性发作的疗效观察

目的探讨常规抗心衰治疗效果不佳的慢性心衰急性发作患者采用选择性血管加压素受体2拮抗剂(V2RA)进行治疗的有效性和安全性。方法纳入常规抗心衰治疗一周后无效的慢性心衰(CHF)急性发作者252例,以1:3分为对照组和治疗组,治疗组再根据其基线血钠水平分为正常血钠组(135~145mmol/L)、低血钠组(130~135mmol/L)和严重低血钠组(<130mmol/L),均给予托伐普坦口服治疗。探讨疗效(心功能分级改善、住院时间、体质量变化和NT-ProBNP)和安全性(低钠血症和低血压发生率)。结果(1)疗效。①主要有效性终点:对照组和治疗组显效率差异均有统计学意义(P<0.05),与各亚组间比较,显效率的差异主要来自于对照组和正常血钠组;②次要有效性终点:与对照组比较,治疗组及除严重低血钠组外的其余亚组住院时间更短,差异有统计学意义(P<0.01);出院前或治疗14天时,治疗组及除严重低血钠组外的其余亚组血钠水平显著高于对照组(P<0.05)。治疗组及其各亚组NT-ProBNP水平显著低于对照组(P<0.01)。(2)安全性。治疗期间,对照组和治疗组的高钠血症和低血压发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论对常规治疗无效的慢性心衰急性发作的患者加用V2RA能提高显效率,缩短住院时间,以及更好地改善NT-ProBNP水平。

尾加压素Ⅱ受体拮抗剂(urantide)减轻动脉粥样硬化大鼠肾脏损伤

目的探讨尾加压素Ⅱ受体拮抗剂(urantide)减轻动脉粥样硬化(AS)肾损伤的作用机制。方法将大鼠分为正常组、模型组(连续3 d腹腔注射VitD 3150 U/(kg·d^(-1)),联合高脂特制饲料饲养,实验周期6周)、辛伐他汀组[5μg/(kg·d^(-1)),连续14 d]和干预模型组[urantide 30μg/(kg·d^(-1)),7 d和14 d]。组织形态学观察肾脏病理变化并评估损伤程度;RT-qPCR和免疫组化染色法检测基因和蛋白质表达。结果与正常组相比,模型组肾脏组织中肾小球萎缩且与周围组织黏连、肾小管上皮细胞水肿变性并伴有少量坏死,且肾小球和肾小管间质损伤评分升高(P<0.01);JAK2/STAT3基因和蛋白阳性表达升高(P<0.05,P<0.01),差异均有统计学意义。与模型组相比,urantide各组随用药时间的延长,肾脏组织病理变化明显改善,且肾小球硬化和肾小管间质损伤评分下降(P<0.01);JAK2/STAT3基因和蛋白阳性表达降低(P<0.05,P<0.01),差异均有统计学意义。结论Urantide可抑制JAK2/STAT3信号通路,为防治AS相关肾损伤开拓了新视野。

肝硬化的低钠血症与血管加压素

晚期肝硬化常见水平衡紊乱,全身水量增加及稀释性低钠血症。对肝硬化水排泌调节机制的研究表明,血管加压素(Vasopressin,VP)是导致水潴留的主要因素,拮抗其作用可能成为治疗肝硬化时低钠血症的新途径。V2受体拮抗剂和κ受体激动剂在实验中均显示可增加水的排泌,纠正低钠血症。

加压素V_2受体拮抗剂Lixivaptan

低钠血症系指患者体内血清Na＋水平低于135mmol.L-1的一种电解质异常表现,可由多种疾病,如抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）、心衰、肝硬化等引起。目前临床治疗药物,如限制性补液、利尿剂和去甲基金霉素分别因存在依从性差、

益气温阳活血利水法对心衰大鼠水通道蛋白2 mRNA表达的影响

目的探讨益气温阳活血利水法对心衰大鼠血管加压素V2受体、水通道蛋白2 mRNA表达的影响。方法选择健康Wistar大鼠,应用腹腔注射阿霉素(3 mg/kg,1次/w,连续6 w)及睡眠剥夺,造成心衰大鼠模型,然后分为对照组、模型组,芪苈强心组、中药高剂量、中剂量、低剂量6组,服药4 w后观察6组大鼠服药后血管加压素V2受体、水通道蛋白2 mRNA相对表达量的变化。结果益气温阳活血利水法可减弱肾脏组织V2受体、水通道蛋白2 mRNA相对表达量,结果优于模型组,以中、高剂量组为著。结论益气温阳活血利水法通过下调血管加压素V2受体、水通道蛋白2 mRNA表达而改善心衰水潴留状态。

遗传性高血压大鼠肾血管加压素V_(1a)和V_2受体年龄依赖性调控在降压治疗中的应用

精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）作为高血压激素仍然存有争议。曾经有研究表明，使用血管加压素V1a受体拮抗剂对6周龄正常高值血压的自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensiverats，sHR）干预4周可减缓成年SHR进展为高血压。

Vaptans：有望治疗进展期肝硬化

Tolvaptan，一个选择性的口服抗利尿激素V2受体拮抗剂，可用于治疗低钠血症。

Hozavaptan

化学药晶注册分类1 适应症：用于充血性或慢性心力衰竭。 项目简介：Mozavaptan为新型V2受体拮抗剂，具有尿水排泄作用，能够提高-1Na＋浓度，产生有益的血液动力学变化，口服方便，没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用。治疗CHF低钠血症是安全、有效的。前期研究已经显示AVP受体拮抗剂为CHF的治疗提供了一种新的有效方法。该药目前国外处于Ⅲ期临床研究刚刚结束。

Sanofi—Aventis公司的新药研发进展

Sanofi—Aventis公司最近报告了有关该公司的新药研发近况。它提到，目前在Ⅱ和Ⅲ期临床试验的项目有55个，比2005年3月的48个明显增加。它的研发项目总计有129个，包括80多个在临床研究中。此外，它计划到2008年底提交总计11个新化学实体（NCE）、7个疫苗和大量的系列延伸产品的申请。今年，计划提出一个V2受体拮抗剂SR121463的申请。Ⅲ期临床试验结果显示它对SIADH（异常抗利尿激素分泌综合征）有效。