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在乳腺癌中应用CRISPR/Cas9筛选发现一种动粒-微管依赖的Aurora-A抑制剂耐药机制 被引量:1
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作者 陈艾琳 文石军 +9 位作者 刘芳 张子健 刘美玲 武远众 何斌 严敏 康铁邦 林永辉 王自峰 刘强 《癌症》 SCIE CAS 2021年第8期331-349,共19页
背景与目的 Aurora-A(AURKA)在乳腺癌中过表达,并且与乳腺癌患者的不良预后相关。最近,选择性Aurora-A抑制剂alisertib(MLN8237)被证实在多种癌症的单药治疗中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性,但Ⅲ期临床试验却报道了失败的治疗结果,MLN823... 背景与目的 Aurora-A(AURKA)在乳腺癌中过表达,并且与乳腺癌患者的不良预后相关。最近,选择性Aurora-A抑制剂alisertib(MLN8237)被证实在多种癌症的单药治疗中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性,但Ⅲ期临床试验却报道了失败的治疗结果,MLN8237未能明显延长患者的生存时间。因此,发现能够增强MLN8237活性的潜在分子,可为获得更好的治疗效果提供合理的联合用药方案。方法本研究中,我们在乳腺癌细胞中用MLN8237对507个激酶进行了系统的合成致死性CRISPR/Cas9筛选,鉴定出了一组与MLN8237具有合成致死活性相互作用、可作为药物靶标的激酶。随后,我们用竞争性生长分析、克隆形成实验、细胞活性分析、凋亡分析和异种移植瘤小鼠模型,评价了Haspin(GSG2)缺失或抑制与MLN8237的协同治疗效果。在机制研究方面,用免疫荧光法检测了微管状态及Aurora-B和有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白(mitotic centromere-associated kinesin,MCAK)的定位。结果我们发现,Haspin缺失或抑制可轻微抑制癌细胞生长,却明显增强了MLN8237的细胞杀伤活性。机制研究表明,Aurora-A抑制剂与Haspin抑制剂共同给药,阻碍了Aurora-B与MCAK被招募到着丝粒,这与过度的微管解聚作用、动粒–微管(kinetochoremicrotubule,KT-MT)连接失败及严重的有丝分裂灾难相关。我们进一步发现,MLN8237与Haspin抑制剂CHR-6494联合给药,在降低乳腺癌细胞的活力方面发挥了协同作用,并显著抑制了体外和体内实验中的肿瘤生长。结论以上结果表明,Haspin可作为一个合成致死靶点,CHR-6494可作为一种潜在的联合用药,改善MLN8237对乳腺癌的疗效。 展开更多
关键词 Alisertib AURORA-A 乳腺癌 CHR-6494 CRISPR/Cas9筛选 Haspin 动粒–微管 有丝分裂着丝相关驱蛋白 合成致死 异种移植瘤
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Lattice Boltzmann Simulation of One Particle Migrating in a Pulsating Flow in Microvessel
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作者 邱冰 谭惠丽 李华兵 《Communications in Theoretical Physics》 SCIE CAS CSCD 2011年第10期756-760,共5页
A lattice Boltzmann model of two dimensions is used to simulate the movement of a single rigid particle suspended in a pulsating flow in micro vessel The particle is as big as a red blood cell, and the micro vessel is... A lattice Boltzmann model of two dimensions is used to simulate the movement of a single rigid particle suspended in a pulsating flow in micro vessel The particle is as big as a red blood cell, and the micro vessel is four times as wide as the diameter of the particle. It is found that Segrd-Silberberg effect will not respond to the pulsation of the flow when the Reynolds number is relatively high. However, when the Reynolds number is low enough, Segrd-Silberberg effect disappears. In the steady flow, different initial position leads to different equilibrium positions. In a pulsating flow, different frequencies of pulsation also cause different equilibrium positions. Particularly, when the frequency of pulsation is closed to the human heart rate, Segrd-Silberberg effect presents again. The evolutions of velocity, rotation, and trajectory of the particle are investigated to find the dynamics of such abnormal phenomenon. 展开更多
关键词 Segre Silberberg effect lattice Boltzmann method red blood cell pulsating flow
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