劳拉替尼与阿来替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的药物经济学评价

目的评价劳拉替尼与阿来替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的经济性。方法基于2项临床研究CROWN试验和ALEX试验及1项已发表的网状Meta分析结果构建3种状态(疾病进展、无进展生存、死亡)的分区生存模型,以质量调整生命年(QALY)为效果评价指标,计算增量成本-效果比(ICER),并进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析,以验证基础分析结果的稳健性。结果分区生存模型基础分析结果显示,劳拉替尼方案的总成本为18607455.74元、效用值为4.05QALYs,阿来替尼方案的总成本为908292.62元、效用值为3.41 QALYs,劳拉替尼ICER为27654942.38元/QALY。单因素敏感性分析结果显示,无进展生存状态和疾病进展状态的效用值和劳拉替尼成本对ICER影响较大。概率敏感性分析结果显示,以2021年我国1~3倍人均国内生产总值(GDP)为意愿支付阈值,劳拉替尼具有经济性的概率为0。结论相较于劳拉替尼,阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC更具成本-效果优势。

劳拉替尼治疗非小细胞肺癌临床疗效的Meta分析及其安全性评价

目的:基于Meta分析方法,评价劳拉替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效,并探讨劳拉替尼致药品不良反应(ADR)的临床表现、特点、规律及转归,为临床安全用药提供参考。方法:检索中国知网、万方数据库、PubMed和Web of Science等数据库,纳入关于劳拉替尼治疗NSCLC的随机对照试验[劳拉替尼组患者在有或无用药基础上采用劳拉替尼治疗方案,对照组患者采用第1代和(或)第2代间变性淋巴瘤激酶(ALK)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗方案]进行Meta分析,并纳入劳拉替尼致ADR的文献进行分析。结果:共纳入5项符合条件的随机对照试验,包含622例患者(劳拉替尼组308例,对照组314例),以客观缓解率(ORR)为主要结局指标。Meta分析结果显示,劳拉替尼组患者ORR明显优于对照组,差异有统计学意义(OR=2.31,95%CI=1.62~3.28,P<0.00001),表明劳拉替尼的疗效较前2代药物显著。同时收集到劳拉替尼所致ADR 14例,其中男性患者6例,女性患者8例;>60~70岁年龄段患者较多,共7例;大多数ADR发生在用药2周后,主要涉及呼吸系统及心血管系统损害;所有的ADR经停药和(或)对症支持治疗后,症状好转或改善;2例经停药或减量再次使用后症状再现。结论:作为第3代治疗NSCLC的ALK-TKI,劳拉替尼治疗NSCLC的水平显著提高。但是,临床上使用劳拉替尼时需严格监控胆固醇和三酰甘油水平,同时在用药早期需警惕中枢神经系统损害及交叉不良反应的发生。

劳拉替尼中间体5-氟-2-碘苯乙醇的合成研究

5-氟-2-碘苯乙醇是一种重要合成中间体,同时也是抗癌药物劳拉替尼的关键中间体,目前其合成方法国内外鲜见报道。先以5-氟-2-氨基苯甲酸为原料经过重氮化反应、碘化和酰氯化反应得到5-氟-2-碘苯甲酰氯;该中间体再在碱性条件下发生取代反应后,进一步水解和硼氢化钠发生还原反应后得到目标化合物5-氟-2-碘苯乙醇。并对关键反应步骤反应条件进行条件筛选。该合成路线单步反应收率最高90%,四步反应总收率24%,具有一定应用价值。

劳拉替尼治疗携带ALK或ROS1基因重排非小细胞肺癌患者的首项全球多中心非盲单臂临床试验

1文献来源Shaw AT,Felip E,Bauer TM,et al.Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement:An international,multicentre,open-label,single-arm first-in-man phase 1 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(12):1590-1599.2证据水平1b。3背景ALK和ROS1重排在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中都是独特的分子分型[1-3]。克唑替尼是目前已经批准的ALK和ROS1重排的NSCLC患者的一线用药[4-5],但这些患者不可避免地出现耐药。色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼作为ALK的第二代抑制剂对40%~50%的克唑替尼耐药患者有效,但对ALK G1202R点突变患者疗效不明显。

劳拉替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性晚期非小细胞肺癌的药物经济学评价

目的从中国卫生体系角度出发,评价劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非小细胞肺癌的经济性,为该药在我国除香港以外其他地区的产品定价及相关医疗决策提供参考。方法基于CROWN试验数据同时构建Markov模型和分区生存模型(模拟时限为10年,循环周期为4周),以质量调整生命年(QALY)作为效果指标计算增量成本-效果比(ICER),并通过单因素敏感性分析、概率敏感性分析、情景分析验证基础分析结果的稳健性。结果基于Markov模型的基础分析结果显示,相较于克唑替尼组,劳拉替尼组人均成本增加了17867588.63元,人均效用增加了1.76 QALYs,ICER为10152038.99元/QALY;基于分区生存模型的基础分析结果显示,相较于克唑替尼组,劳拉替尼组人均成本增加了18009592.54元,人均效用增加了1.74 QALYs,ICER为10350340.54元/QALY。2种模型单因素敏感性分析结果显示,无进展生存状态效用值、疾病进展状态效用值及劳拉替尼成本等参数对结果影响较大。概率敏感性分析结果显示,以1~3倍2020年中国人均国内生产总值作为意愿支付阈值时,劳拉替尼具有经济性的概率为0。建议劳拉替尼每100 mg的单价为657.10~815.60元。结论对于一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者,劳拉替尼相对于克唑替尼的疗效更好,但以当前药价而言在我国并不具有经济性;合理降低药价可增加其具有经济性的概率。

非小细胞肺癌劳拉替尼获得性耐药细胞株的建立及耐药后治疗策略

目的建立人非小细胞肺癌(NSCLC)劳拉替尼获得性耐药细胞株,探索其耐药机制及耐药后治疗策略。方法采用逐步递增劳拉替尼剂量对克唑替尼原发性耐药的NSCLC细胞SNU-2535进行处理,建立劳拉替尼耐药细胞SNU-2535 LR;采用CCK-8法检测SNU-2535 LR对劳拉替尼的耐药性及APR-246对耐药的逆转作用和对化疗药物的敏感性变化;二代测序(NGS)检测ALK及其它相关基因突变。结果与SNU-2535比较,SNU-2535 LR对劳拉替尼敏感性明显下降(P <0.05),耐药指数为34.092,提示成功建立劳拉替尼耐药细胞。NGS检测出SNU-2535 LR EML4-ALK丰度显著降低,克唑替尼耐药突变ALK p.G1269A消失,出现TP53突变,丰度接近100%。联用P53蛋白激动剂APR-246能逆转SNU-2535 LR对劳拉替尼耐药,逆转倍数为4.768。SNU-2535 LR对吉西他滨、多西他赛、紫杉醇敏感性均优于顺铂和培美曲塞(P <0.05),对吉西他滨、多西他赛、紫杉醇的敏感性均明显高于亲本细胞(P <0.05)。结论 SNU-2535LR为首次建立的劳拉替尼获得性耐药细胞,EML4-ALK融合基因丰度下降及TP53突变可能是其耐药机制之一。P53蛋白激动剂联合劳拉替尼可以逆转SNU-2535 LR对劳拉替尼的耐药。劳拉替尼耐药细胞株对吉西他滨、多西他赛、紫杉醇敏感性均优于顺铂和培美曲塞。

治疗非小细胞肺癌新药——劳拉替尼(lorlatinib)

由美国辉瑞制药有限公司研制的劳拉替尼(lorlatinib)是第三代非小细胞肺癌(NSCLC)治疗新药,具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制作用,用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗,但病情进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性NSCLC患者。美国食品药品管理局(FDA)于2015年10月授予lorlatinib罕用药(orphan drug)认定,2017年4月27日获得FDA突破性治疗药资格和优先审评的待遇,并于2018年11月2日加速批准上市,制剂商品名为Lorbrena■;日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)于2018年9月21日批准该药上市,片剂商品名为ロルラチニブ■;欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)2019年2月底财政年度会议纪要中,对lorlatinib的安全性和有效性持正面意见,建议EMA批准上市,制剂商品名将命名为Lorviqua■。该文对lorlatinib非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

劳拉替尼在ALK阳性非小细胞肺癌中的应用

劳拉替尼是一个强效、高脑渗透性的三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂,比第二代ALK抑制剂有更好的抑制活性,几乎能克服所有ALK单一突变产生的耐药。2021年3月美国食品药品监督管理局批准了劳拉替尼用于ALK阳性的非小细胞肺癌一线治疗。本文重点对劳拉替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌的临床疗效与应用、药代动力学特点、不良反应及管理、与药物间的相互作用及其发生的耐药机制与应对措施进行综述,旨在为其临床应用提供参考。

气相色谱法测定劳拉替尼原料药中有机溶剂的残留量

采用顶空气相色谱法,建立了一种同时测定劳拉替尼原料药中乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺七种有机溶剂残留量的方法。实验结果表明二甲亚砜空白无干扰,七种待测有机残留溶剂R值均大于10,方法分离度好,准确度和精密度高,适用于劳拉替尼原料药工艺生产中七种有机溶剂残留的同时测定。

劳拉替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效分析

目的 分析劳拉替尼治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效。方法 选择2021年6月至2023年1月我院收治的39例晚期NSCLC患者为对象,给予常规治疗21例为对照组,同时加用劳拉替尼治疗18例为观察组,比较两组临床症状改善情况及疗效。结果 观察组疾病控制18例(85.71%),对照组疾病控制13例(72.22%)(P<0.05)。治疗4个周期后,观察组血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)(26.53±3.62)ng/ml、神经烯醇化醇(neuron-specific enolase, NSE)(21.41±3.62)ng/ml、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)(49.52±3.84)U/ml低于对照组CEA(41.19±4.26)ng/ml、NSE(24.96±3.78)ng/ml、CA125(80.63±4.18)U/ml;观察组IgG(1.56±0.28)g/L、IgM(1.26±0.23)g/L、IgA(1.42±0.26)g/L高于对照组IgG(1.37±0.24)g/L、IgM(0.98±0.20)g/L、IgA(1.16±0.24)g/L(P<0.05),观察组不良反应4例(19.05%)低于对照组5例(27.78%)(P>0.05);观察组随访6个月生存17例(80.95%)高于对照组11例(61.11%),Log-rankχ^(2)=3.956,P=0.047。结论 劳拉替尼可改善晚期NSCLC患者免疫功能、疗效及预后,具有临床意义。

劳拉替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

劳拉替尼是第三代强效、高靶向性的新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)/c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)双重抑制剂。与克唑替尼、阿来替尼等前两代ALK抑制剂相比,劳拉替尼对ALK阳性(ALK+)肿瘤细胞和多个基因突变点有较好的抑制作用。多项临床研究指出,劳拉替尼二线治疗经第一代或第二代ALK抑制剂治疗后病情进展或耐药的ALK+转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者具有良好的抗肿瘤活性、颅内治疗效果和安全性。本文重点对劳拉替尼治疗晚期NSCLC的临床疗效、安全性及未来发展趋势进行综述,以期为临床用药提供参考。

劳拉替尼

劳拉替尼(lorlatinib)由Pfizer公司开发,商品名为Lorbrena,于2018年11月2日获得美国FDA批准上市,用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。作为第三代ALK抑制剂,lorlatinib被批准用于使用crizotinib、alectinib、ceritinib和其他第一代ALK抑制剂治疗并出现耐药性的患者。

劳拉替尼所致精神障碍一例

1例,男性,48岁患者,因患"肺癌伴脑转移"在使用常规抗肿瘤药物劳拉替尼7天后出现"类躁狂综合征",发现后予以停用劳拉替尼,同时大量补液促进药物排泄,予以短暂小剂量抗精神病药物治疗后病情痊愈出院。结论:劳拉替尼可能会引起少见的精神障碍,值得临床医生关注。

1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的新合成工艺

本研究报道了劳拉替尼的关键中间体1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮(1)的新合成工艺。以4-氟苯胺为起始原料,利用双氧水-氢溴酸体系对氨基邻位进行溴代反应得2-溴-4-氟苯胺,再与乙烯基正丁醚发生Heck反应后酸化体系引入乙酰基,最后重氮化后碘代反应等一系列反应合成了(1),总收率65.2%(以4-氟苯胺计)。与目前公开的路线相比,本工艺操作简便,原料价廉易得,各步收率高,适合工业化生产。

从耐药机制分析ALK-TKI序贯治疗ALK重排非小细胞肺癌的理论基础

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,其病死率居恶性肿瘤的首位[1]。肺癌的85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。随着分子医学的进展和靶向药物的不断涌现,NSCLC治疗已经进入了个体化治疗的时代。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)最初是在间变性大细胞淋巴瘤中的一种亚型中被发现,由此得名为。2007年Soda等[2]首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK融合基因变异现象,转染该融合基因的裸鼠肿瘤生长迅速,生成很多肺腺癌结节,ALK抑制剂能显著降低瘤负荷,延长生存,从而鉴定出EML4-ALK是NSCLC的驱动基因。与天然的ALK定位在胞膜且一般为失活状态不同,EML4-ALK定位于胞质中,为结构性激活形式。主要通过三条信号转导通路:MAPK/MEK/ERK、PI3K/AKT和RAS/STAT3促进细胞的增殖和侵袭转移,抑制凋亡[3]。ALK重排的NSCLC是肺癌的一种亚型,患者多为不吸烟的肺腺癌,男女均有,平均年龄52岁,发病偏年轻。虽然ALK重排阳性的NSCLC仅占全部NSCLC的5%,但是预后较差,中位的生存期仅为6个月,2年的生存率仅为12%[4],因此积极的治疗非常迫切。

第三代ALK抑制剂lorlatinib在非小细胞肺癌中的研究进展

Lorlatinib (PF-06463922)是一种具有高度选择性且强效的第三代ALK (anaplastic lymphoma kinase,ALK)/ROS1 (c-ros oncogene 1, receptor tyrosine kinase)双重抑制剂。2018年11月,美国食品药物监督管理局批准了lorlatinib用于治疗接受crizotinib和至少一种其他ALK抑制剂治疗之后疾病恶化,或接受alectinib或ceritinib作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的晚期ALK阳性NSCLC患者。Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示,其具有优异的抗肿瘤活性、强大的颅内治疗活性、良好的耐受性和安全性。本文分别从lorlatinib的化学结构、作用机制、药效动力学、药代动力学、用法和用量、临床研究、安全性以及未来的发展方向作系统性的综述,以期为临床实践提供参考价值和借鉴意义。