N-取代亚苄基吡咯烷二酮类化合物的抗血管生成研究

目的肿瘤血管生成在肿瘤生成、转移中扮演着重要角色.尤其是实体瘤的生长依赖于其周围复杂的血管脉络.寻找靶向抗肿瘤药物具有重要意义.方法及结果用鸡胚尿囊膜模型筛选出先导化合物XCF-37在20nmol时有明显抑制血管生成;HUVEC细胞增殖实验中XCF-37的IC50值是8.56μmol·L^-1,但对肿瘤细胞没有细胞毒性且IC50〉100μmol·L^-1;2.5μmol·L^-1XCF-37可抑制HUVEC细胞迁移;Tubeforma-tion实验中在5μmol·L^-1时抑制HUVEC细胞形成微管;Westernblot实验结果表明1、5、10、20μmol·L-1可抑制HUVEC细胞的P-VEGFR2（Tyr1175）、P-FAK（Tyr925）、P-STAT3（Ser727）、P-Src（Tyr416）、P-Erk1/2（Thr202/Tyr204）等蛋白的表达并且对P-mTOR（Ser2448）、P-AKT（Ser473）、P-P70S6K（Thr389）蛋白表达也有抑制作用,且有浓度依赖性.结论XCF-37抑制鸡胚尿囊膜的血管生成,抑制HUVEC细胞增殖、迁移和形成微管的能力,同时抑制VEGF/VEGFR2信号及AKT-PI3K-mTOR信号通路相关蛋白磷酸化活性,综上所述,XCF-37具有显著的抗血管生成活性,期望可以作为抗血管药物的候选先导化合物.

靶向作用p53药物的研究进展

随着对肿瘤发生、发展的认识,抗肿瘤药物的靶向研究进入了一个新的阶段。p53基因是重要的抑癌基因,其编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和诱导凋亡等方面起着关键的作用,p53基因的突变是肿瘤发生的重要因素之一。因此,p53可能成为抗肿瘤药的一个重要的靶点基因。随着很多小分子药物筛选方法不断的发现和运用,目前已有部分以p53为靶点的化合物研究报道,并且以突变p53为靶点的化合物APR-246已进入临床II期试验。同时,以p53为靶点的化合物研究推动着蛋白相互作用和蛋白突变体构象领域药物的发现。该文主要讨论以p53为靶点的药物的研究前沿,并分类阐述该类药物作用特点和机制。

靶向HSF1在肿瘤治疗中的作用

目前许多热休克蛋白90抑制剂已经用于抗癌的临床试验，这些抑制剂的产生是肿瘤治疗的里程碑，为癌症治疗探索出更多的新方法。高度保守的热休克转录因子1（heat shock factor 1，HSF1）作为转录因子促进热休克蛋白基因的转录和表达，肿瘤细胞比正常细胞更依赖其功能，HSF1对肿瘤的起始和维持是必需的：调控肿瘤细胞异常信号，抑制有丝分裂增加基因组非整倍性，抑制肿瘤细胞发生凋亡和促进肿瘤细胞转移和代谢等。随着很多小分子药物筛选方法不断的发现和运用，目前已有部分以HSF1为靶点的化合物研究报道，主要有槲皮索和雷公藤内酯抑制HSF1，同时减少热休克反应。文章综述了以HSF1为靶点的药物的研究前沿，并分别阐述了这类药物作用特点和机制。