基于降噪自编码神经网络的化合物毒性预测方面的研究

常规毒理学实验方法周期长、耗资高,对现代药物研发和环境化合物安全性评估具有局限性,通过对化合物毒理性研究,提取1 047维分子指纹特征,提出去噪自编码神经网络无监督学习机制及对腐败特征的自联想学习特性提取隐含毒性化合物特征,实现化合物毒性预测和毒性化合物的活性预测。该方法在化合物毒性预测和活性预测中的预测精度分别为79.825%、80.85%,敏感性分别为79.62%、80.25%,特异性分别为80.03%、81.45%。实验结果表明,去噪自编码网络较浅层机器学习更适用于高通量化合物毒性预测,较传统自编码网络更具优越性。

基于定量构效关系的何首乌毒性单体成分预测

目的基于定量构效关系对何首乌中39种化合物进行毒性风险评估,为毒性成分筛选及试验评价提供参考。方法根据母核结构将化合物分为蒽醌、蒽酮及二苯乙烯苷3类。将不同结构式分别导入毒性预测数据库(toxicity estimation software tool,TEST)和化合物毒性预测软件(Derek Nexus)。TEST以大鼠经口毒性半数致死量(LD_(50))和发育毒性为预测终点;Derek Nexus选择除体外和体内致突变性、染色体损伤、致癌性外的所有毒性预测终点(包括肝毒性、肾毒性、心脏毒性、神经毒性、刺激性、光毒性、致敏性等),预测其可能的毒性靶向及相关警示结构。结果大鼠经口毒性LD50:18种蒽醌类化合物的LD50值介于453.5~3574.2 mg/kg之间,16种二蒽酮类单体的LD50值介于125.3~1239.6 mg/kg之间。发育毒性:ω-羟基大黄素和羟基大黄素的预测值最高。毒性靶向及相关警示结构:除6-methyl-1,3,8-trihydroxy-10Hanthracene-9-one外,其蒽醌类化合物均认为存在肝毒性;所有蒽醌类化合物均预测具有光致敏性和皮肤致敏性风险,但警示结构和风险程度存在差异;除2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2,3-二-O-β-D-葡萄糖苷外,其它二苯乙烯苷类单体提示存在甲状腺毒性风险;大多数二蒽酮类单体存在光致敏性和皮肤致敏性。结论本研究可为何首乌有毒成分筛选、不同成分的毒性靶器官及作用机制提供重要借鉴。

针对数据不平衡问题的分子生成模型

化合物毒性预测中所使用的有标签数据较少且存在数据类别不平衡问题,因此为了解决这个问题,提高预测准确率,本文提出了一种自编码器-辅助分类器的生成对抗网络(AE-ACGAN)分子生成模型.该模型使用自编码器处理化合物数据得到特征向量,然后将其作为ACGAN模型的输入,生成的输出通过解码器解码得到新的化合物分子,在原始的ACGAN基础上进行改良,引入wasserstein距离解决原始模型的模式坍塌问题,同时对模型中的判别器的结构进行改良,在ACGAN模型的输入中加入真实的无标签数据来增强判别器的鉴别能力,使得无标签的数据也能得到充分的利用.实验结果表明,本文所提出的模型可以生成新颖的化合物分子,而且与原始数据具有相同的特征,可以加入到原始数据集中进行数据扩充,平衡后的数据集能够提升预测模型的准确率.