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天然产物的化学-酶法合成:方法与策略的演进
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作者 张守祺 王涛 +3 位作者 孔尧 邹家胜 刘元宁 徐正仁 《合成生物学》 CSCD 北大核心 2024年第5期913-940,共28页
天然产物是小分子药物和探针的重要来源,其合成研究一直以来是有机合成中一个备受关注而又极具挑战性的领域。随着色谱分离技术和结构分析技术的不断发展,微量活性天然产物的发现速度不断加快,其结构的多样性和复杂性也不断增加,而对其... 天然产物是小分子药物和探针的重要来源,其合成研究一直以来是有机合成中一个备受关注而又极具挑战性的领域。随着色谱分离技术和结构分析技术的不断发展,微量活性天然产物的发现速度不断加快,其结构的多样性和复杂性也不断增加,而对其构效关系、靶标鉴定、体内活性等方面的研究则需要供应足够量的天然产物,因而对天然产物的合成在效率、经济性和规模等方面都提出了更高的要求。化学-酶法的方式为天然产物的合成研究提供了多维的视角,一方面提供了高效高选择性的酶催化合成方法,另一方面,酶催化反应的引入可以给原先合成策略的设计模式带来突破,并快速、高效地实现天然产物的多样化合成,从而成为近期研究的热点。其中酶催化反应如何有机地整合到天然产物的合成中便成为目前化学-酶法合成成功的关键,本文从当前天然产物化学-酶法的合成实践中总结了酶催化反应所发挥的三方面作用:①对合成起点的改变,即酶催化反应可以在合成原料中引入关键的手性中心或官能团,以体外酶促或体内发酵的方式提供复杂的合成前体,如多取代芳(杂)环、手性池等;②合成后期通过酶催化方式对多官能团底物或复杂骨架的惰性位置进行化学、区域和立体选择性的官能团化;③酶催化反应作为关键步骤在母核骨架构建中关键碳碳键形成方面的策略性应用。最后,本文从合成策略的设计、合成方法的开发以及研究人员思维等三个方面讨论了化学-酶法策略在当下所面临的挑战和未来的发展趋势。在此背景下,化学合成与生物催化等多学科手段的深度交叉融合将为天然产物的合成科学带来新的活力。 展开更多
关键词 天然产物 化学-酶法合成 生物催化 生物合成 后期官能团化
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基于P450选择性氧化的天然产物化学-酶法合成进展
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作者 程中玉 李付琸 《合成生物学》 CSCD 北大核心 2024年第5期960-980,共21页
随着基因挖掘、生物信息学、酶工程等多学科的交叉融合与协同创新,将绿色高效的酶催化反应与现代有机合成方法相结合的化学-酶法合成策略逐渐发展成为合成活性天然产物、药物分子和其他具有重要价值的有机分子的有力工具。其中细胞色素... 随着基因挖掘、生物信息学、酶工程等多学科的交叉融合与协同创新,将绿色高效的酶催化反应与现代有机合成方法相结合的化学-酶法合成策略逐渐发展成为合成活性天然产物、药物分子和其他具有重要价值的有机分子的有力工具。其中细胞色素单加氧酶P450能够选择性地实现惰性C—H氧化这一经典的挑战性化学转化,为活性天然产物的高效合成提供了新的思路,成为合成科学领域的研究热点之一。本文以结构类型进行分类,综述了P450选择性氧化在甾体、萜类以及其他类型天然产物化学-酶法合成中的应用进展,并分析了相应的酶催化反应在提高目标产物合成效率方面起到的关键作用。此外,还讨论了该领域目前所面临的挑战,例如主要集中在对酶天然功能的利用,并缺乏对反应位点的准确预测等;同时从酶资源挖掘、酶的改造等多个角度出发展望了未来能够为这些挑战提供解决方案的研究方向和新兴技术,包括高通量筛选技术、AI辅助酶工程等等。 展开更多
关键词 天然产物合成 化学-酶法合成 P450单加氧酶 C—H键官能化 化学选择性
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化学-酶法合成胸苷的研究 被引量:5
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作者 梅建凤 罗丽琴 +2 位作者 王鸿 钱捷 应国清 《浙江工业大学学报》 CAS 2014年第2期172-177,共6页
核苷及其衍生物在抗肿瘤、抗病毒方面具有广泛应用,如何高效绿色合成核苷一直是研究的重点.现以1-氯-2-脱氧-3’,5’-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖(化合物Ⅰ)为起始原料,采用结晶诱导不对称转化技术合成中间体2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸二环... 核苷及其衍生物在抗肿瘤、抗病毒方面具有广泛应用,如何高效绿色合成核苷一直是研究的重点.现以1-氯-2-脱氧-3’,5’-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖(化合物Ⅰ)为起始原料,采用结晶诱导不对称转化技术合成中间体2-脱氧-α-D-核糖-1-磷酸二环己胺盐(化合物Ⅲ),然后以化合物Ⅲ和胸腺嘧啶作为底物,利用大肠杆菌(Escherichia coli)核苷磷酸化酶的催化作用合成胸苷.结果显示:化学法合成化合物Ⅲ获得较高的收率,可达到84.9%,纯度为94.7%;最佳生物酶催化反应条件:底物浓度为化合物Ⅲ100mmol/L,胸腺嘧啶400mmol/L;菌体量为80g/L;缓冲液pH 8,反应温度55℃,反应时间4h,转化率达到61.8%.最后,采用柱层析法分离得到胸苷,收率和纯度分别为49.7%和95.3%.该方法具有高选择、高效性及少污染的优点. 展开更多
关键词 胸苷 化学-酶法合成 结晶诱导不对称转化 核苷磷酸化酶
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西他列汀的化学-酶法合成
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作者 徐中琦 李勤 +3 位作者 王潇莹 刘慧 贾娴 游松 《沈阳药科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第11期867-869,890,共4页
目的研究西他列汀的化学-酶合成方法。方法以2,4,5-三氟苯乙酸(1)、米氏酸(丙二酸亚异丙酯,2)及3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪盐酸盐(5)为反应试剂,通过"一锅法"反应制得β-酮酰胺(6),随后,突变型ATA-117... 目的研究西他列汀的化学-酶合成方法。方法以2,4,5-三氟苯乙酸(1)、米氏酸(丙二酸亚异丙酯,2)及3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪盐酸盐(5)为反应试剂,通过"一锅法"反应制得β-酮酰胺(6),随后,突变型ATA-117转氨酶催化转化6得到西他列汀(7)。结果经化学合成和生物转化,合成了西他列汀磷酸盐,总收率为50.7%,其结构经MS、1H-NM R和13C-NM R数据得到确证。结论本化学-酶法适宜工业化生产。 展开更多
关键词 糖尿病 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 西他列汀 化学-酶法合成.
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从化学合成到生物合成——天然产物全合成新趋势 被引量:13
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作者 张发光 曲戈 +1 位作者 孙周通 马军安 《合成生物学》 CSCD 2021年第5期674-696,共23页
结构复杂而多样的天然产物是药物发现和创制的重要宝库。为了克服有限的自然资源,来自学术界和工业界的科学家近两个世纪一直不断尝试人工合成天然产物。化学全合成已经取得了巨大成就,众多高度复杂的天然产物已经被有机化学家成功制备... 结构复杂而多样的天然产物是药物发现和创制的重要宝库。为了克服有限的自然资源,来自学术界和工业界的科学家近两个世纪一直不断尝试人工合成天然产物。化学全合成已经取得了巨大成就,众多高度复杂的天然产物已经被有机化学家成功制备;但本领域仍存在诸多挑战性问题,例如化学反应中涉及昂贵的化学试剂、苛刻的反应条件、难控的立体选择性、冗长的合成路线以及较低的总收率等。随着合成生物学的发展,越来越多天然产物可通过生物细胞工厂实现人工制备,从而提供全新而互补的全合成策略。本文简要概括天然产物化学全合成,围绕几种药物活性天然产物的生物合成介绍其相关进展,以青霉素、红霉素、阿维菌素为例分析总结了天然产物同源途径的改造与优化;以维生素B12、莨菪烷碱为例概括评述了天然产物的异源表达与生物制造;并以人源胰岛素、青蒿素、沙弗拉霉素、嗜氮酮、卡英酸、鬼臼毒素为例重点介绍了生物与化学交叉融合策略在天然产物全合成中的应用。尽管在类天然产物新分子、立体复杂天然产物等的全合成中仍面临诸多挑战,但生物全合成对这些天然产物分子的构建将发挥越来越显著的作用;通过化学合成与生物合成优势互补,并借助当今蓬勃发展的人工智能技术,实现生物全合成的智能化、自动化、高效化将是本领域发展的新趋势。 展开更多
关键词 天然产物 合成 合成生物学 生物催化 化学-酶法合成
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地尔硫卓手性中间体合成进展 被引量:4
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作者 潘江 许建和 叶勤 《生物加工过程》 CAS CSCD 2009年第3期9-15,共7页
地尔硫卓是重要的心血管药物,在其分子结构中含有2个手性中心,可产生4个立体异构体,其中只有(2S,3S)-异构体具有药理活性,因此其立体选择性合成具有很大的挑战性。研究人员采用多种方法合成单一构型的地尔硫卓手性中间体,其中包括化学... 地尔硫卓是重要的心血管药物,在其分子结构中含有2个手性中心,可产生4个立体异构体,其中只有(2S,3S)-异构体具有药理活性,因此其立体选择性合成具有很大的挑战性。研究人员采用多种方法合成单一构型的地尔硫卓手性中间体,其中包括化学拆分、化学不对称合成以及化学-酶法合成等方法。对地尔硫卓手性中间体的制备方法进行了综述。 展开更多
关键词 地尔硫卓 手性中间体 拆分 不对称合成 化学-酶法合成
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“一锅煮”的化学-酶法合成手性α-卤代芳基醇 被引量:2
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作者 杨靖文 陈建波 +3 位作者 王诗婕 吴小梅 马宝娣 徐毅 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2018年第7期1811-1816,共6页
建立了一种新颖的、"一锅煮"的化学-酶法合成手性α-卤代芳基醇.从价廉易得的芳基酮出发,经对甲苯磺酸催化芳基酮卤代合成α-卤代芳基酮,无需中间产物分离,直接在反应体系中加入具有羰基还原酶活性的红酵母(Rhodotorula sp.)A... 建立了一种新颖的、"一锅煮"的化学-酶法合成手性α-卤代芳基醇.从价廉易得的芳基酮出发,经对甲苯磺酸催化芳基酮卤代合成α-卤代芳基酮,无需中间产物分离,直接在反应体系中加入具有羰基还原酶活性的红酵母(Rhodotorula sp.)AS2.2241的静息细胞即可催化α-卤代芳基酮不对称还原为手性的α-卤代芳基醇.在对每一步反应都详细优化的基础上,对两步反应的偶联条件做了细致研究,发现控制生物催化反应体系的有机溶剂含量和p H值是解决生物相容性问题的关键.在最优的反应条件和偶联条件下合成了四种手性α-卤代芳基醇,产率和ee值都较高,分别>95%和>99%. 展开更多
关键词 一锅法 化学-酶法合成 手性α-卤代芳基醇 生物催化 绿色化学
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阿托伐他汀手性中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯制备工艺的研究 被引量:1
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作者 周怡 孔祥儒 胡成楠 《辽宁化工》 CAS 2022年第2期174-177,181,共5页
提出了一种绿色环保的阿托伐他汀手性中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备工艺。该工艺采用化学-酶法合成,以(S)-环氧氯丙烷为起始原料,先与液体氢氰酸在碱催化作用下发生亲核加成反应得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈;再用(S)-(-)-4... 提出了一种绿色环保的阿托伐他汀手性中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备工艺。该工艺采用化学-酶法合成,以(S)-环氧氯丙烷为起始原料,先与液体氢氰酸在碱催化作用下发生亲核加成反应得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈;再用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇发生Pinner反应得到亚氨酯的盐酸盐中间体,再水解得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯;最后(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯在生物酶的催化下与氢氰酸和氨水反应制得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。该制备工艺简单,反应条件温和,原子经济性高,其总收率可达到75%以上。 展开更多
关键词 阿托伐他汀 手性中间体 (R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯 化学-酶法合成
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(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的化学-酶法合成
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作者 竺伟 王波 +1 位作者 吴会 李兵豪 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2015年第4期349-350,共2页
3-羟基哌啶经N-叔丁氧羰基保护、次氯酸钠-TEMPO氧化、酮还原酶K198不对称催化还原得到依鲁替尼手性中间体(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶,总收率70%。
关键词 依鲁替尼 抗肿瘤药 (S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶 中间体 化学-酶法合成
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生物法在制备抗癌药物紫杉醇中的应用 被引量:1
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作者 申红蕾 俞国伟 +1 位作者 凌金龙 朱勍 《发酵科技通讯》 CAS 2013年第4期41-44,53,共5页
紫杉醇是一种新型高效的抗癌药物,传统的从植物中直接提取法已不能满足人们对紫杉醇的需求。本文综述了生物法在紫杉醇生产中的应用,重点介绍了微生物直接发酵法、酶-化学半合成法制备紫杉醇的研究。
关键词 紫杉醇 微生物发酵 化学-酶法合成 脂肪水解酶 环氧化物水解酶
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Chemoenzymatic synthesis of α2–3-sialylated carbohydrate epitopes
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作者 HUANG ShengShu YU Hai CHEN Xi 《Science China Chemistry》 SCIE EI CAS 2011年第1期117-128,共12页
Sialic acids are common terminal carbohydrates on cell surface.Together with internal carbohydrate structures,they play important roles in many physiological and pathological processes.In order to obtain α2–3-sialyl... Sialic acids are common terminal carbohydrates on cell surface.Together with internal carbohydrate structures,they play important roles in many physiological and pathological processes.In order to obtain α2–3-sialylated oligosaccharides,a highly efficient one-pot three-enzyme synthetic approach was applied.The P.multocida α2–3-sialyltransferase (PmST1) involved in the synthesis was a multifunctional enzyme with extremely flexible donor and acceptor substrate specificities.Sialyltransferase acceptors,including type 1 structure (Galβ1–3GlcNAcβProN3),type 2 structures (Galβ1–4GlcNAcβProN3 and 6-sulfo-Galβ1– 4GlcNAcβProN3),type 4 structure (Galβ1–3GalNAcβProN3),type 3 or core 1 structure (Galβ1–3GalNAcβProN3) and human milk oligoscaccharide or lipooligosaccharide lacto-N-tetraose (LNT) (Galβ1–3GlcNAcβ1–3Galβ1–4GlcβProN3),were chemically synthesized.They were then used in one-pot three-enzyme reactions with sialic acid precursor ManNAc or ManNGc,to synthesize a library of naturally occurring β2–3-linked sialosides with different internal sugar structures.The sialylated oligosaccharides obtained are valuable probes for their biological studies. 展开更多
关键词 CARBOHYDRATE chemoenzymatic synthesis sialic acid SIALYLATION SIALYLTRANSFERASE
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