千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀工艺改进

以(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(Ⅱ)和1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(Ⅲ)为原料、三乙酰氧基硼氢化钠(Ⅴ)为还原剂、甲苯为溶剂,通过胺化还原、脱保护成盐、析晶改进了千克级DPP-4抑制剂氢溴酸替格列汀的合成工艺。采用FTIR、LC-MS、XRD、1HNMR及旋光仪对产物进行了表征和测试。胺化还原和脱保护成盐反应的最佳合成工艺条件为:n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(Ⅴ)=1.0∶1.0∶1.5,反应时间2~3 h。在该条件下,中间体3-({(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基}甲酰基)噻唑烷(Ⅳ)的HPLC纯度为98.40%;当n(Ⅱ)∶n(Ⅲ)∶n(HBr)=1.0∶1.0∶3.5、反应时间4 h、析晶温度为0~5℃时,产物总收率为88.33%,HPLC纯度为99.95%,比旋光度[a]_(D)^(20)=–32.5°。

8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮的合成

研究了以8-羟基喹啉-N-氧化物为起始原料,经转位、Fries重排、苄基化和溴化等反应合成了抗哮喘药中间体8-苄氧基-5-(2-溴乙酰基)喹诺酮的千克级工艺。2.50kg 8-羟基喹啉-N-氧化物和12kg乙酰酐回流反应4h生成8-乙酰氧基喹诺酮,然后与3.8kg无水AlCl_3、75g乙酰氯和55kg二氯乙烷混合成浆状,加热到75~85℃进行Fries反应4h,得到5-乙酰基-8-羟基喹诺酮;5-乙酰基-8-羟基喹诺酮与1.5kg氯化苄在DMF中,KI/K_2CO_3催化下苄基化得到8-苄氧基-5-乙酰基喹诺酮,与1.9kg液溴在30~35℃、BF_3/Et_2O催化下反应1h,得到3.3kg目标产物,质量分数98.4%,总收率56.5%。