β-内酰胺类抗生素酶促合成新进展

β-内酰胺类抗生素的合成在制药工业中占据重要的地位,相关的酶促合成方法研究备受关注;酶促合成显著提高合成效率,减少三废的排放,是实现绿色合成的有效方法.综述了近年来β-内酰胺类抗生素酶促合成研究的新进展,包括一锅合成法、原位产物排出法、介质技术和酶固定化方法.

碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的化学合成及构效关系研究进展

碳青霉烯是一类新型β-内酰胺抗生素,它具有广谱、耐酶等特点,已用于临床抗重症感染的治疗。骨架和侧链的化学合成是碳青霉烯类药物研究和开发的重点和热点方向。近年来,采用有机金属催化合成骨架、四氢吡咯烷与疏水基团相连接合成侧链,取得了一定的进展。未来合成研究所面临的最大挑战是提高碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的生物活性,其策略是寻找有效的骨架合成途径,同时增加药物的脂溶性和稳定性。

位点饱和突变揭示青霉素酰化酶αR145和αF146亚基在β-内酰胺类抗生素合成中的重要性

大肠杆菌表达的重组青霉素酰化酶能催化青霉素和头孢菌素类的衍生母核加上一个乙酰基，工业上常利用这一催化反应来生产β-内酰胺类抗生素。通过分析青霉素酰化酶的晶体结构发现，当大的配基结合到活性中心时，αR145-αF146位点发生换位。经过定点饱和突变得到38个突变体，其中不少于33个突变体的催化效率有所提高。部分突变体在低底物浓度下的最高催化效率较对照提高了1．5倍，且催化过程中合成对水解反应的比例提高了5～15倍。在高底物浓度条件下，αR145G、αR145S、αR145L三个突变子较野生青霉素酰化酶的合成效率更高。

PBPs介导革兰氏阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制

青霉素结合蛋白（Penicillin binding proteins,PBPs）是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白。PBPs为细菌细胞壁主要结构成分肽聚糖合成过程中所必需的转肽酶,对细菌生长发挥重要的作用。PBBs属于β-内酰胺类抗生素作用的主要靶位,各种β-内酰胺类抗生素通过与PBPs共价结合从而抑制PBPs的酶活性,阻碍细胞壁肽聚糖的合成,

全生物法生产β-内酰胺类抗生素

自1940年青霉素问世以来，抗生素的开发与研究取得了迅速的发展。β-内酰胺类（β-lactams）抗生素是指青霉素G母核或头孢菌素C母核经化学法或生物法进一步合成侧链或改变局部结构而衍生出来的一系列不同作用特点的抗生素，该母核前体比较容易通过大规模的微生物发酵获得。由于是经过生物过程与化学合成共同完成而非全化学合成，故又称半合成抗生素。

广谱半合成青霉素类抗生素

所需资金：1000万元 主导项目／产品简介： 1）四乙酰、五乙酰——以葡萄糖等原料缩合得四乙酰、经还原得五乙酰；本项目优点：①工艺路线短，生产周期少。②原料在市场上易于购买，大部分原料的价格相对低廉．．③反应条件温和，易于操作。④工艺收率较高，几乎无三废；产品质量、工艺、成本达国内同行业生产厂的领先水平。

第四代半合成头孢菌素类抗生素研制成功

国内第一个、全球第二家第四代半合成头孢菌素类抗生素一头孢喹肟（诺）由河南省兽药工程技术研究中心研制成功。于2007年6月14日农业部正式受理（受理号0705000359），进入国家二类新兽药审评程序，预计2008年初全面上市．该项目拥有独立自主的知识产权（专利申请号200610048424．0），被列入河南省、洛阳市2006～2007年度重大科技攻关计划。

青霉烯类抗生素法罗培南的合成工艺研究

目的 :研究法罗培南 (faropenem) ,(5R ,6S) 6 [1(R) 羟乙基 ] 2 [2 (R) 四氢呋喃 ]青霉烯 3 羧酸单钠盐的合成工艺。方法 :以光学活性试剂 (3R ,4R) 3 (R) 1 叔丁基二甲基硅氧乙基 4 乙酰氧基氮杂环丁 2 酮为原料 ,经取代、缩合、金属有机化、诱导环化、水解等 7步反应合成了目标化合物法罗培南。结果 :在诱导环化反应中 ,加入对苯二酚 ,简化了操作。水解脱羟基保护基时 ,用稀盐酸代替了四正丁基氟化胺 ,使产率增加 ,成本降低。结论 :该合成工艺条件温和 ,操作简单 ,收率提高到 35 .2 %。

1-β甲基碳青霉烯类抗生素的合成及构效关系研究

碳青霉烯类抗生素是70年代发展起来的一类全新结构的β-内酰胺。因其抗菌谱广,抗菌活 性强,并对β-内酰胺酶稳定,因而十分引人瞩目。特别是,1-β甲基取代的碳青霉烯,如美洛培南、百阿培南,不仅增强了其化学稳定性、抗菌活性,并对人体的肾脱氢肽酶I(DHP-I)稳定,从而引起了对1-β甲基碳青霉烯广泛深入地研究。 Merck实验室于1984年首次合成了1-β甲基碳青霉烯L-646491,以C-1位成功地引入了β-甲基,从此,有关1-β甲基碳青霉烯全合成的报道不断涌现。

己内酰胺制备的半微量实验教学研究

结合了以环己醇为主要原料,以H2O2为氧化剂、FeCl3为催化剂合成环己酮,然后在NaOH介质中与盐酸羟胺缩合成环己酮肟,最后通过固相反应,在80～90℃下以FeCl3为催化剂环己酮肟重排成己内酰胺的实验,探索了有机化学实验教学中开展半微量、多步骤的绿色合成法教学的可行性与实践性,培养了学生的节约和环保意识,激发了学生的质疑与创新思维。

大环内酯类抗生素市场分析

在全球，大环内酯类抗生素是一个临床常用的品种，与头孢菌素、半合成青霉和氟喹诺酮形成了抗生素的鼎足之势。2006年全球畅销药500强中的抗感染类药物数量已达77个，是19大类药物居于首位的品种。其市场份额已达到了355.50亿美元，以10％的比重居于第三位，但是增长速度已逐渐渐放慢，仅比上一年增长了1．79％。

3种青霉素类抗生素兽药的使用方法及注意事项

青霉素类抗生素属化学结构中含内酰胺环的β-内酰胺类抗生素，可由发酵液提取或半合成法制得。此类抗生素自20世纪40年代初青霉素G的首次应用，直到半合成青霉素的研制成功，其作用一直在临床治疗中居重要地位。

应重视头孢菌素类抗生素的过敏反应与皮试

头孢菌素抗生素是一族广谱半合成抗生素,其母核为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),头孢菌素类因杀菌力强,耐青霉素酶、抗菌谱广、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少等优点,目前在临床抗感染中的应用已十分广泛。 变态反应是头孢菌素类抗生素较常见的不良反应,约有5％的患者发生,其中包括药诊、药物热及其它变态反应,严重的可发生过敏休克。头孢菌素类与青霉素类均有共同的化学结构β-内酰胺环。

头孢菌素类抗生素简介

头孢菌素类抗生素是一类来自天然头孢菌C的半合成广谱抗生素。其主要特点是抗菌谱广，对厌氧菌有效，过敏反应少，是目前抗生素开发研究和临床应用最为活跃的品种。