少见细胞色素P4502C9等位基因对中国汉族心房颤动患者华法林稳态剂量的影响及预测模型的构建

目的:探究除细胞色素P450 2C9(CYP2C9)*2和CYP2C9*3以外的少见CYP2C9等位基因对中国汉族心房颤动患者华法林稳态剂量的影响,并构建新的预测模型。方法:选取2011年1月至2017年3月在我院接受华法林抗凝治疗的心房颤动患者681例,随机以2:1的比例分为建模组(n=454)和验证组(n=227)。采用PCR直接测序分析CYP2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1 (VKORC1)基因型,通过单因素相关分析筛选与华法林稳态剂量相关的变量,采用多元线性回归分析建立华法林稳态剂量预测模型。结果:发现了三种少见CYP2C9等位基因(CYP2C9*13、*16、*60),均为杂合子。综合这三种少见基因型,建立变量CYP2C9(13/16/60),其华法林稳态剂量显著低于CYP2C9*1/*1(P<0.001)及CYP2C9*1/*3(P<0.05)。构建中国汉族人群特异的包含有其他少见CYP2C9基因突变变量的华法林稳态剂量预测方程,华法林日剂量=exp[0.524+0.344×体表面积-0.082×胺碘酮-0.393×CYP2C9*3-0.740×CYP2C9(13/16/60)+0.276×VKORC1-1639GA+0.593×VKORC1-1639GG] R^2=44.3%。其中CYP2C9(13/16/60)占总基因型频率的0.7%,但可以解释6.3%的华法林剂量个体差异。将研究模型应用于验证组,相关系数达0.567。结论:CYP2C9*13、*16、*60等位基因与更低的华法林稳态剂量相关,新构建的纳入有上述少见CYP2C9等位基因变量的预测方程可以更好地预测中国汉族人群华法林稳态剂量。

3种华法林剂量预测模型与汉族人群的维持剂量相关性评价

目的:评价3种不同华法林剂量预测模型对汉族人群华法林每日维持剂量预测的准确性。方法:选取86例行VKORC1、CYP2C9基因多态性检测,华法林抗凝治疗且INR达标患者,收集患者平均每日华法林维持剂量、人口学信息及临床情况等;通过比较患者的实际剂量与预测剂量的差异,评价Gage模型、国际华法林药物基因组协会(IWPC)和药物作用靶点基因检测技术指南(指南)等推荐的华法林剂量预测模型的准确性。结果:Gage模型的预测剂量稍小于患者实际剂量,但没有统计学差异[(3.81±0.95)mg vs.(4.19±1.19)mg,P=0.199],预测准确率61.6%,而IWPC、指南模型的平均预测剂量均低于患者实际剂量[(3.48±0.85)mg,P=0.025和(3.38±0.66)mg,P=0.007)];预测准确率分别为48.8%和41.8%。结论:GAGE模型更适合威海地区汉族人群,但需大样本研究进一步验证其准确性。

基因多态性与华法林剂量的研究进展

华法林属于香豆素类抗凝药,是目前全球应用最为广泛的口服抗凝药物。广泛应用于肺栓塞、心脏金属瓣膜置换术后、房颤、下肢深静脉血栓的抗凝治疗）。华法林疗效被广泛认可,但其治疗窗较窄,个体差异较大,其较窄的治疗窗指数以及抗凝不当导致的严重并发症长期阻碍临床推广。