新型异丁酸锂-L-脯氨酸螯合物的合成、表征及抗躁狂作用

目的新型异丁酸锂-L-脯氨酸螯合物尼布林(IsoLiPro)合成及表征分析,观察其药代动力学及抗躁狂作用。方法采用单一溶剂析晶法制备IsoLiPro,并采用粉末X射线衍射(XRD)、氢核磁共振波谱(NMRS)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)对所得的IsoLiPro进行鉴定和解析;采用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测灌胃给药不同时点IsoLiPro和Li_(2)CO_(3)2组大鼠血浆及肾脏、脑组织中锂元素含量,并进行药代动力学分析;蛋白质印迹检测体外培养小鼠海马神经元细胞系细胞经IsoLiPro处理后cAMP反应元件结合蛋白(CREB)、糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)、细胞外调节蛋白激酶(Erk1/2)以及脑源性神经生长因子(BDNF)信号通路蛋白的表达及磷酸化程度;通过旷场行为学实验考察IsoLiPro对苯丙胺诱导的小鼠躁狂样症状的作用。结果各表征结果表明制得的IsoLiPro有别于异丁酸锂和脯氨酸,且相关参数表明其为单斜晶体结构;药代动力学结果表明IsoLiPro在大鼠血浆中存在良好的线性关系,药动学参数优于Li_(2)CO_(3)组;蛋白质电泳结果表明与同浓度Li_(2)CO_(3)组相比,IsoLiPro可显著增加p-GSK-3β、p-CREB、p-Erk1/2和BDNF的表达,差异有统计学意义(P<0.05),表明IsoLiPro具有良好的体外生物学活性;旷场行为学实验结果表明IsoLiPro可有效改善由苯丙胺诱导的小鼠过度运动行为,表现出较好的抗躁狂作用,且作用强于Li_(2)CO_(3)(P<0.05)。结论本研究成功制备新型螯合锂-IsoLiPro,该化合物在药代动力学和抗躁狂作用等方面均优于临床常用的Li_(2)CO_(3)。