人类基因组计划和人类基因组单体型图计划：口腔医学的机遇、挑战与对策思考

人类基因组计划和人类基因组单体型图计划的实施与逐步完成,构建起一张精度更高信息更完整的多人种遗传多态图谱,有望破译人类遗传密码,实现疾病的分子诊断与个体化治疗。本文简要在回顾人类基因组计划和人类基因组单体型图计划的建立过程、目标和已获得成果的基础上,提出口腔医学领域通过人才培养模式的改进,多学科交叉联合,加强国家口腔医学研究基地的建设,启动口腔医学领域国家重大基础研究计划4个方面的应对策略,以迎接挑战。

人类基因组计划和人类基因组单体型图计划：口腔医学的机遇、挑战与对策思考

人类基因组计划和人类基因组单体型图计划的实施与逐步完成,构建起一张精度更高信息更完整的多人种遗传多态图谱,有望破译人类遗传密码,实现疾病的分子诊断与个体化治疗。本文简要在回顾人类基因组计划和人类基因组单体型图计划的建立过程、目标和已获得成果的基础上,提出口腔医学领域通过人才培养模式的改进,多学科交叉联合,加强国家口腔医学研究基地的建设,启动口腔医学领域国家重大基础研究计划4个方面的应对策略,以迎接挑战。

人类基因组单体型图计划及其“中国卷”

国际人类基因组单体型图计划是针对亚、非、欧裔全基因组中的一百万或更多的单核苷酸序列差异位点进行测定和分析,构建出整合了人类遗传多态信息的每条染色体的“单体型图”,为疾病相关的基因研究提供全球共享的最基本数据。在这一多国参与的重大国际合作项目中,中国将做出10％的贡献,其具体内容为构建3号、21号染色体和8号染色体短臂的单体型图以及提供一半的亚洲样品。中国团队确定的平台技术有基于引物延伸方法的Sequenom的质谱检测系统和PerkinElmer的荧光偏振检测系统以及基于分子杂交原理的Illumina的光纤磁珠检测系统。

国际人类基因组单体型图计划取得新进展

据新华社信息，第六次国际人类基因组单体型图计划战略会议在东京闭幕，参加会议的中国科学院在整个项目中承担10％的任务，并负责提供一半的亚裔样品。来自北京、上海、香港三地的研究机构共同参加了人类基因组单体型图计划“中国卷”的绘制工作，目前进展顺利。

国际人类基因组单体型图计划

国际人类基因组单体型图计划(international HapMap project)是由日本、英国、加拿大、中国、尼日利亚和美国等国参与的合作项目，旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用单体型图获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。用于此项目的DNA样品来自270人。尼日利亚的约鲁巴人提供了30个三体家系的样本，日本东京市和中国北京市各提供了45个不相关个体的样本，美国提供了30个三体家系的样本，这些样本来自于祖籍为欧洲西部和北部地区的美国居民。

利用HapMap数据发现人类基因组中正选择的“候选区域”

人类基因组国际单体型图计划(The International Haplotype Map Project,HapMap)旨在构建全基因组范围的常见遗传变异数据库,为复杂性疾病、人类进化和其它遗传学研究提供基础数据。此研究基于HapMap计划第Ⅰ期数据,通过群体基因组学策略对亚、欧、非人群中的正选择信号进行扫描。在基因组范围建立了一个包含多层次信息(基因、窗口、大型区域)的正选择图谱。研究表明:人类基因组中存在一定程度的正选择,正选择的"候选窗口"占总筛查窗口的～5%;基因组中的正选择信号集中于某些特定的染色体区域;确定了62个可能受到强正选择的大型区域,以及区域内相应的88个受到强正选择的"候选基因"。研究还发现人群特异的选择在人群的分化过程中发挥了重要的作用。此研究将为后续的人类进化和自然选择研究提供新的线索。

长期移居高原的健康汉族人HIF-2α基因型分布变化及意义

目的探讨长期移居高原的健康汉族人低氧诱导因子2α(HIF-2α)基因型分布变化及其意义。方法选择39例移居高原(平均海拔约3 300米)且居住20年以上的健康汉族志愿者(青海汉族组),采用Sanger基因测序法检测其HIF-2α基因14个位点(rs1867785、rs2881324、rs11125068、rs11675441、rs10193827、rs13419896、rs4953360、rs4953361、rs7571879、rs7589621、rs7571218、rs7598371、rs7594912、rs1562453)的基因型,分别与45例北京健康汉族人(北京汉族组,来源于人类基因组单体型图计划数据库)、47例青海健康藏族人(青海藏族组,来源于以往文献)的基因型进行比较。结果青海汉族组和北京汉族组HIF-2α基因14个位点的基因型分布比较差异均无统计学意义(P均>0.05);与青海藏族组比较,青海汉族组和北京汉族组HIF-2α基因9个位点(rs11125068、rs11675441、rs10193827、rs13419896、rs4953360、rs4953361、rs7571879、rs7589621、rs7598371)的基因型分布比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。结论长期移居高原的健康汉族人与北京健康汉族人的HIF-2α基因型分布具有一致性,其对高原低氧环境的适应能力与HIF-2α基因型分布无关。

利用群体基因组学策略扫描人群特异的自然选择信号

自然选择是人类进化的动力,直接影响人群分化.目前对于自然选择在人群分化中的作用及其功能还知之甚少.为了探讨这一问题,本研究利用人类基因组国际单体型图计划的数据分析人群的遗传分化.通过群体基因组学策略扫描常染色体区,共发现了12669个高人群分化的SNPs和1853个人群特异的自然选择"候选基因",并通过基因诠释确定了121种受到强选择压力的生物学过程.多层次分析显示,人类基因组中存在普遍的正选择信号,这些信号聚集于特定的染色体区域;且多数"候选基因"和相应的生物学过程均局限于特定人群中,提示自然选择在人群分化中发挥了重要作用.本研究为从群体遗传和功能学角度深入研究自然选择和人群分化提供了新的线索.

96个常染色体SNPs应用于亲权鉴定的研究

目的探索用常染色体单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphisms，SNPs）进行亲权鉴定的可行性。方法下载HapMap（r27）的SNPs分型结果，用自行编写的计算机程序提取基因频率在世界11个人群中一致分布于0．30-0．70区间的SNPs，进而选取互不连锁的96个SNPs整合于IlluminaGoldengate微珠芯片中，对3个父-子-母三联体亲权鉴定案例（共9份样品）进行SNPs分型，依分型结果计算出累积亲权指数（cumulative paternity index，CPI）等参数，并与上述案例的短串联重复序列（short tandem repeats，STRs）分型结果进行对比。结果案例l的被控父有9个SNPs或7个STRs不符合孟德尔遗传规律；案例2的被控母有13个SNPs或7个STRs不符合孟德尔遗传规律；案例3有1个SNP或0个STR不符合孟德尔遗传规律。以96个SNPs对案例3进行亲权鉴定，其CPI=1207，而以15个STRs对案例3进行亲权鉴定时其CPI=355869。结论当应用于亲权鉴定时，单个SNP的亲权排除率值一般不及单个STR的1／3。在排除亲权关系的案例中，就不符合孟德尔遗传规律的遗传标记个数占检测标记总数的比例而言，SNPs系统可能不如STR系统明显。由于SNPs的突变率极低，即使1个SNP位点不符合孟德尔遗传规律也能极大地降低CPI值，故SNPs应用于亲权鉴定时对检测方法有更高的要求。