低剂量ATG联合低剂量PTCY预防单倍型相合移植患者移植物抗宿主病的回顾性分析

目的 回顾性分析低剂量抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)联合低剂量移植后环磷酰胺(post transplantation cyclophosphamide, PTCY)预防单倍型相合移植患者移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)的疗效及安全性。方法 收集2022年1月至2023年2月在中国人民解放军联勤保障部队第九二○医院血液科行单倍型相合移植的90例患者资料,按照研究对象接受不同的GVHD预防方案分为研究组和对照组,研究组为低剂量ATG联合低剂量PTCY组,总共47例;对照组为标准剂量PTCY组,总共43例。对两组患者的植入情况、GVHD的发生情况、生存情况等指标进行分析。结果 (1)两组患者均成功植入,研究组中性粒细胞植入的中位时间显著短于对照组(11 vs 17 d,P<0.05)、血小板植入的中位时间显著短于对照组(12 vs 20 d,P<0.05)。研究组Ⅱ~Ⅳ度aGVHD发生率显著低于对照组(12.8%vs 34.9%,P<0.05)、Ⅲ~Ⅳ度aGVHD发生率显著低于对照组(6.4%vs 20.9%,P<0.05)、非复发死亡率显著低于对照组(6.4%vs 20.9%,P<0.05)、出血性膀胱炎的发生率显著低于对照组(12.8%vs 34.9%,P<0.05)。(2)截至研究结束,两组轻度cGVHD的发生率、中重度cGVHD的发生率、复发率、EB病毒及巨细胞病毒再激活率、总生存率、无进展生存率差异均无统计学意义。结论 对于单倍型相合移植而言,低剂量ATG联合低剂量PTCY方案具有较低的GVHD发生率、非复发死亡率、出血性膀胱炎发生率及植入较快的优势。

白血病小鼠单倍型相合骨髓移植的归巢

背景:移植后造血干细胞的顺利归巢是单倍相合骨髓移植成功的关键。目的:构建小鼠白血病模型,进行单倍型相合的骨髓移植,动态观察受体小鼠体内移植细胞归巢率及不同时间点的归巢规律。设计、时间及地点:随机对照观察实验,于2005-11/2007-10在福建医科大学实验动物中心清洁级动物实验室进行。材料:供鼠为清洁级近交系C57BL/6小鼠和C57BL/6小鼠与BALB/c小鼠杂交的雄性F1小鼠,受鼠为清洁级近交系雌性BALB/c小鼠,用于构建白血病小鼠模型。方法:将48只造模小鼠随机分为2组,对照组供鼠为C57BL/6小鼠,实验组供鼠为F1小鼠。实验组进行主要组织相容性复合物单倍型相合的同种异基因骨髓移植,对照组进行主要组织相容性复合物完全不相合的骨髓移植。主要观察指标:移植后1,2,3,4d动态观察小鼠外周血、骨髓和脾中有核细胞计数,以流式细胞仪检测可与FITC标记的抗鼠H-2Kb单抗结合的供鼠阳性细胞并计算骨髓和脾归巢率。结果:对照组外周血中供鼠来源的细胞数持续下降,脾和骨髓的归巢率均为先升后降,提示供者来源的骨髓细胞在受鼠体内为先归巢再出巢;实验组外周血中供鼠来源的细胞数先下降,再持续上升,骨髓归巢率为下降后上升,脾归巢率为上升后下降,提示供鼠来源骨髓细胞在骨髓中表现为出巢后再归巢,脾中有延迟,与对照组比较,实验组第4天外周血中供鼠细胞数量及骨髓和脾归巢率均增高(P<0.05)。结论:主要组织相容性复合物单倍体相合的骨髓移植的归巢规律是先出巢再归巢,归巢的细胞数量和归巢率高于主要组织相容性复合物完全不相合骨髓移植。

单倍型相合骨髓移植后带状疱疹并发症的临床观察

目的:观察单倍型相合骨髓移植后带状疱疹发病情况、诊治及预后。方法:对单倍型相合骨髓移植后带状疱疹的发生时间、临床表现、治疗及预后进行总结分析。结果:可评估的120例接受单倍型相合骨髓移植患者中有17例并发带状疱疹,发病率14.1%,其中14例发生在移植后6个月内。10例发生过急性移植物抗宿主病(aGVHD),临床主要表现为区域性皮肤疱疹。15例接受阿昔洛韦静脉滴注治疗,2例阿昔洛韦片口服治疗。平均治疗时间为18.5d,全部治愈。5例出现严重疱疹后神经痛,需强效止痛,无泛发性疱疹及内脏受累病例,无疱疹相关死亡。结论:带状疱疹是单倍型相合骨髓移植后常见的病毒感染性疾病,主要发生在骨髓移植术后6个月内免疫功能低下阶段,阿昔洛韦治疗有较好疗效,预后良好。

移植前血液形态学完全缓解状态对单倍型相合造血干细胞移植治疗B-ALL预后的影响

目的探讨接受单倍型相合造血干细胞(Haplo-SCT)的B细胞系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者移植前血液学缓解(HCR)状态对预后的影响。方法回顾性分析2012年9月至2016年6月北京大学血液病研究所接受Haplo-SCT且移植前均获得HCR的317例B-ALL患者。采用Cox模型分析移植前HCR状态对317例接受Haplo-SCT的B-ALL患者预后的影响。结果 317例患者3年非复发死亡(NRM)、累计复发(CIR)、无病生存(LFS)及总生存(OS)率分别为15%、15%、71%和74%。HCR伴外周血中性粒细胞(ANC)和血小板(PLT)恢复(CR)组、ANC未恢复伴或不伴PLT恢复(CRi)组和ANC恢复伴PLT未恢复(CRp)组的3年NRM、CIR和LFS率的差异均无统计学意义(P均>0.05);CR组患者3年OS率高于CRi组(76%vs 59%,P=0.049)。移植前微小残留病(P=0.006)和慢性移植物抗宿主病(GVHD)(P=0.020)影响CIR;PLT植入影响NRM、LFS和OS(P值均<0.001);Ⅲ~Ⅳ度急性GVHD影响NRM(P<0.001)和OS(P=0.035);慢性GVHD影响LFS(P<0.001)。结论移植前HCR状态不影响接受Haplo-SCT的B-ALL患者的预后。

单倍型相合骨髓移植治疗伴髓外侵犯的难治复发变异型急性早幼粒细胞白血病获长期生存1例并文献复习

目的:探讨单倍型相合骨髓移植治疗伴有髓外侵犯的难治性变异型急性早幼粒细胞白血病的疗效。方法:采用母亲供髓的单倍型相合移植治疗1例伴髓外侵犯的难治复发变异型急性早幼粒细胞白血病,预处理方案为CyTBI加Ara-c,GVHD预防采用联合免疫抑制剂和供者应用G-CSF的方法,联合免疫抑制剂包括环胞素A、短程氨甲碟呤、霉酚酸酯、CD 25单抗和抗胸腺细胞球蛋白的应用。结果:移植后+1个月造血重建,植入成功,免疫功能逐渐恢复,定期随访,PML/RARα融合基因持续(-),现已无病生存76个月。结论:单倍型相合骨髓是治愈高危难治复发急性早幼粒白血病的有效措施,为患者提供了长期生存的机会。

未去除T细胞的单倍型相合造血干细胞移植的研究进展

HLA单倍型相合造血干细胞移植（human leukocyte antigen-haploidentical hematopoietic stem cell transplantation,HLA-haplo HSCT）是大多数血液病患者可选择的一种移植方式,能够节约寻找供者的时间和花费[1-2]。二十多年以来,多种单倍型相合移植方式,包括保留或去除T细胞的单倍型移植显示出了较好的预后[3-4]。多个移植中心报道,

PT-Cy方案联合芦可替尼及托珠单抗预防单倍型相合造血干细胞移植后aGVHD的效果

目的采用单臂前瞻性研究评估PT-Cy(post-transplant cyclophosphamide)方案联合芦可替尼、托珠单抗预防单倍型相合异基因外周血造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease,aGVHD)的疗效。方法收集2019年1月1日至2020年3月1日本院血液科行单倍型相合异基因外周血HSCT的56例患者资料。预防aGHVD方案:环磷酰胺40 mg/kg×2 d(+3^+4 d)+环孢素(+5^+180 d)+麦考酚钠肠溶片(+5^+35 d)+托珠单抗8 mg/kg×1 d(-1 d)+芦可替尼(-1^+180 d);观察移植效果及aGVHD等不良反应发生情况。结果56例患者均成功植入(100%),中性粒细胞植入中位时间为13 d,血小板植入中位时间为17 d;Ⅱ~Ⅳ度aGVHD发生率为23.2%;Ⅲ~Ⅳ度aGVHD发生率为12.5%。1例患者因aGVHD控制不佳导致死亡;6例患者出现肺部感染;12例患者出现人巨细胞病毒感染或病毒拷贝数持续上升;8例患者出现EB病毒感染或病毒拷贝数持续上升;8例患者出现造血受抑。随访2~16个月,中位随访时间8个月,无复发死亡率(nonrelapse mortality,NRM)为7.2%;总生存率(overall survival,OS)为91.4%。结论单倍型相合移植患者采用PT-Cy联合芦可替尼、托珠单抗方案预防aGVHD的效果较好。细菌、病毒感染率未见明显增加,造血受抑发生率较高,整体耐受性良好。

非血缘关系与单倍型相合供者造血干细胞移植治疗恶性血液病疗效比较

目的比较非血缘关系供者造血干细胞移植（URD—HSCT）与单倍型相合供者移植（Hi—HSCT）的临床疗效。方法接受URD—HSCT和Hi—HSCT的血液病患者分别为25例和30例，以改良BUCY方案或TBI／CY方案预处理，以环孢素联合甲氨蝶呤及霉酚酸酯为基础方案预防急性移植物抗宿主病（aGVHD），部分患者加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG）及CD25单抗。结果URD-HSCT组均获造血重建，中位随访13个月，3年无病生存率（DFS）（54．1±11．9）％；Hi—HSCT组29例造血重建，中位随访10．3个月，3年DFS（43．1±9．1）％（P=0．13）。两组累积Ⅲ-Ⅳ度aGVHD发生率分别为40．0％（10例）和37．9％（11例）（P〉0．05）。血液病复发各2例（复发率8．0％和6．0％，P〉0．05），移植相关死亡率分别为40．0％（10例）和56．7％（17例）（P〉0．05），死因依次为重度aGVHD合并感染、重症肺部感染和血液病复发。结论URD—HSCT及Hi—HSCT均为治疗难治及高危恶性血液病的有效手段，应个体化选择最适供者，重度aGVHD和继发感染仍需要更积极有效的预防措施。

猕猴非清髓单倍相合造血干细胞移植模型的建立

为了研究用非清髓预处理是否能建立猕猴单倍相合造血干细胞移植模型,采用健康、单倍相合的亲代猕猴为供者,子代为受者。受体用氟达拉滨+环磷酰胺+全身照射+兔抗人胸腺细胞球蛋白作非清髓性预处理;用环胞菌素A、霉酚酸酯、鼠抗人CD25单克隆抗体作为移植物抗宿主病(GVHD)预防方案;第0天输注供者动员后的外周血造血干细胞;定期监测造血恢复、造血嵌合水平和GVHD发生等情况。结果表明:4例猕猴用非清髓性预处理后,移植后8天内造血均能恢复,早期均有供者造血干细胞植入;例3、例4植入成功,在移植后12、14天出现Ⅱ-Ⅲ度GVHD;例1在移植后7天低比例供者植入,最后出现移植排斥;例2在移植后7天供者成分占50%,后因肾衰早期死亡。结论:用非清髓性预处理可以跨越单倍相合猕猴的MHC屏障,成功建立了单倍相合造血干细胞移植的模型,为进一步实验研究奠定了基础。

免疫抑制剂联合脐带间充质干细胞输注治疗单倍型相合造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的初步观察

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）尤其是单倍型相合造血干细胞移植的严重并发症之一，约半数患者对激素等一线治疗耐药。重度aGVHD患者病死率较高，成为影响造血干细胞移植总体疗效的重要因素。间充质干细胞（MSC）为中胚层发育的早期细胞，是一类多能干细胞。

提高非体外去除T细胞单倍型相合造血干细胞移植疗效的策略

目前，对于缺乏人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者的恶性血液病患者而言，单倍型相合供者已成为一个重要的供者来源。国内外的单倍型相合造血干细胞移植（Haploidentical stem cell transplantation, Haplo-HSCT）主要分为体外去除T细胞（T cell depletion，TCD）和非体外去除T细胞（Tcellreplete，TCR）两种模式，前者包括意大利佩鲁贾团队建立的CD34阳性分选的TCD方案和德国图宾根大学团队建立的阴性选择去除TcRαβ／CD19细胞的方案。

单倍型相合造血干细胞移植“北京方案”

造血干细胞移植（HSCT）是治疗白血病等恶性血液疾病有效乃至唯一的治愈方式[1].由于免疫排斥反应的原因,长期以来,以免疫抑制药物诱导免疫耐受,HSCT仅局限于HLA全相合同胞或非血缘供者.供者来源缺乏一直是限制HSCT推广和应用的重大临床问题.另一方面,几乎所有患者均有单倍型相合供者.单倍型相合移植供者指的是：供、受者二倍体细胞之间有一条全长DNA单倍体相同,父母和子女一条单倍体相合的几率为100％,而同胞之间一条单倍体相合的几率则为75％.采用单倍型相合供者进行的HSCT即为单倍型相合HSCT.

人类白细胞抗原单倍型相合造血干细胞移植治疗白血病

白血病是严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤,异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT）是治疗白血病的有效方法。目前,全世界每年进行造血干细胞移植（HSCT）的患者达10万余例。

单倍型相合移植治疗非血缘造血干细胞移植后复发急性白血病3例

白血病复发不仅是造血干细胞移植（HSCT）失败的主要原因之一〔1〕,也是移植后死亡原因之一。复发患者治疗难度大,预后差,再化疗诱导缓解率低,持续时间短暂。二次造血干细胞移植（HSCT2）风险大,移植相关病死率高,但有可能使部分高危年轻患者获益并长期缓解。

单倍型相合造血干细胞移植“北京方案”：开启人人有供者的时代

异基因造血干细胞移植（HSCT）是治愈恶性血液病的有效手段,尽管传统的HLA全相合HSCT的疗效已较为满意,但供者来源匮乏是限制其广泛应用的主要障碍之一,该问题在我国尤为突出.探索并建立单倍型HSCT方案是解决供者匮乏的极好方案,而单倍型移植的关键在于克服HLA不合的免疫屏障.

儿童供者骨髓和外周血混合移植物组分对单倍型相合移植预后的影响

为探讨儿童供者移植物组分对单倍型相合造血干细胞移植(haploidentical hematopoietic stem cell transplantation,Haplo-HSCT)预后的影响,回顾性分析儿童供者骨髓(bone marrow, BM)和外周血(peripheral blood, PB)混合移植物组分对80例接受Haplo-HSCT的血液病患者预后的影响。80例患者中性粒细胞和血小板(platelet, PLT)的植入率分别为100%和96.4%,中位植入时间分别为13 d(范围为10～28 d)和18 d(范围为9～180 d)。所有患者随访3年的总生存(overall survival, OS)率为66.7%,无白血病生存(leukemia-free survival, LFS)率为60.7%,移植相关死亡(transplant-related mortality, TRM)率为17.7%,复发率为21.9%。多因素分析显示供/受者关系为同胞(P=0.02)和输注高剂量CD34^+细胞(P=0.014)能促进PLT植入,PLT植入(P<0.001)和输注低剂量的CD14^+细胞(P=0.022)与LFS相关,PLT植入和发生慢性GVHD与OS(P<0.001,P=0.03)和TRM(P<0.001,P=0.004)相关。以上研究结果提示采用单倍型相合儿童供者来源的BM和PB混合移植物进行移植时,回输高剂量CD34^+细胞与促进PLT植入密切相关,而PLT快速植入与良好生存有关。

HLA单倍型相合外周血干细胞联合间充质干细胞共移植治疗儿童重型再生障碍性贫血一例

患者，女，6岁。因发热伴咳嗽、咯痰8d，于2009年12月3日入院。查体：体温38．6℃，脉率120次／min，

单倍型相合移植与全合移植的比较与完善——访北京大学血液病研究所所长黄晓军

2019年中国造血干细胞移植登记组报告的数据显示,单倍型相合移植数已经占到全国移植总数的60%,成为最常用的移植方式。由于单倍型相合移植取得了与同胞全合移植同等的疗效,《中国异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病专家共识》已推荐其作为急性白血病、重症再生障碍性贫血的一线治疗。近几年单倍型相合移植仍在持续发展,为了解相关进展,本刊对国家血液系统疾病临床医学研究中心主任、北京大学血液病研究所所长黄晓军教授进行了专访。

CTLA4Ig基因修饰骨髓基质细胞诱导HLA单倍型供者T细胞的免疫耐受

背景:CTLA4Ig作为免疫耐受诱导剂是目前预防移植物抗宿主病很有潜力的策略之一。目的:体外研究腺病毒介导CTLA4Ig基因修饰的骨髓基质细胞诱导HLA单倍型供者T细胞免疫耐受的有效性。方法:自HLA单倍型相合供者骨髓分离培养骨髓基质细胞,用CTLA4Ig-重组腺病毒按感染复数50转染骨髓基质细胞72 h,免疫荧光法检测CTLA4Ig在骨髓基质细胞中的表达、定位。分别将2×104,4×104及8×104CTLA4Ig基因修饰的骨髓基质细胞与105个HLA单倍型相合的供者外周血T细胞及105个受者外周血单个核细胞行混合淋巴细胞培养,MTT法测定T细胞增殖抑制率,收集培养上清以ELISA法检测白细胞介素2水平。构建CTLA4Ig基因修饰的骨髓基质细胞层于6孔板,每孔接种骨髓单个核细胞1×105,于培养第5天计数扩增后的单个核细胞数及CFU-GM集落数。结果与结论:按感染复数50转染的骨髓基质细胞中CTLA4Ig表达阳性率为85%,荧光信号在细胞浆中呈不均匀分布。2×104,4×104及8×104 CTLA4Ig基因修饰的骨髓基质细胞对供者T细胞增殖的抑制率高于未转染基质细胞组,而白细胞介素2水平低于未转染基质细胞组,差异均有显著性意义(P<0.05)。培养第5天,CTLA4Ig基因修饰的骨髓基质细胞组单个核细胞数及CFU-GM集落数与未转染骨髓基质细胞组比较差异均无显著性意义(P>0.05)。结果表明腺病毒介导CTLA4Ig基因修饰的骨髓基质细胞在体外能诱导HLA单倍型相合供者T细胞的免疫耐受。

单倍体相合的生物学概念和命名

长期来国内发表的一些有关造血干细胞移植文章常常把单倍体相合（haploidentical）误称为“HLA单倍型相合”或“HLA半相合”。有的文章则把haploidentical transplant错译为“单倍体移植”、“单倍型移植”等。有的作者用亲代小鼠的骨髓细胞输注给子代1小鼠，或以后者作为供鼠，前者作为受鼠，这种移植模式的规范生物学术语本应该是“单倍体相合骨髓移植（haploidentical BMT）”，