常染色体隐性遗传念珠状发1例及DSG4基因突变分析

目的:对常染色体隐性遗传念珠状发1例患儿及其父母进行桥粒芯糖蛋白(DSG)4基因突变分析。方法:提取患儿、患儿父母的DNA样本,采用二代皮肤靶向测序包检测患儿的突变基因,对发现的突变位点应用Sanger测序对患儿及其父母进行验证。结果:基因测序显示患儿DSG4基因存在2~16号外显子杂合缺失,并且DSG4基因内含子15存在1个杂合变异c.2355+1G>A;患儿父亲DSG4基因2~16号外显子杂合缺失突变;患儿母亲携带DSG4基因c.2355+1G>A杂合突变;100例健康人对照DSG4基因均未发现上述位点突变。结合患儿临床特征及基因检测结果,最终诊断为常染色体隐性遗传念珠状发。结论:本研究进一步证实了常染色体隐性遗传念珠状发的临床特征和DSG4基因变异,丰富了该病的遗传和临床数据。

胚胎植入前遗传学检测在阻断常染色体隐性多囊肾病家系多囊肾/多囊肝病变1基因新突变遗传的应用

目的探讨基于二代测序(NGS)技术的单核苷酸多态性(SNP)连锁分析在常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)家系胚胎植入前遗传学检测(PGT)中的应用价值。方法选取1个ARPKD家系,女方孕期产检发现胎儿有多囊肾行引产,胎儿基因检测为多囊肾/多囊肝病变1基因(PKHD1)复合杂合突变c.10444C>T(父源)和c.4303del(母源),其中c.4303del突变为首次报道。采用多重聚合酶链反应(PCR)和NGS在突变位点两侧2M区域内选择335个信息丰富、紧密连锁的SNP位点作为遗传连锁标记,构建夫妇双方携带基因突变的SNP风险单体型。体外受精后行囊胚培养。对活检获得的滋养层细胞进行全基因组扩增(WGA)后,采用Sanger测序直接检测PKHD1基因突变,采用基于NGS的SNP连锁分析鉴别携带突变的染色体,同时进行拷贝数变异(CNV)分析以进行低深度的染色体非整倍性筛查。结果6个活检囊胚中有4个为未携带突变的整倍体,有1个携带杂合突变的嵌合体,1个测序数据波动大,无法判断。选择其中1枚未检测到突变的优质整倍体胚胎进行冻融胚胎移植(FET),足月分娩一健康婴儿。结论应用基于NGS的SNP连锁分析进行PGT具有高效稳定的特点,可有效阻断ARPKD在家系中的垂直传递,同时可避免因妊娠非整倍体胚胎而导致的流产问题。该研究也是首次针对PKHD1基因c.4303del突变的PGT报道。

常染色体隐性遗传性羊毛状发伴少毛症两家系基因突变分析

目的:检测常染色体隐性遗传性羊毛状发伴少毛患者家系的致病基因。方法:收集2例中国汉族常染色体隐性遗传性羊毛状发伴少毛家系患者及其父母外周血标本,应用二代皮肤靶向测序包检测血样中DNA的基因突变,Sanger测序进行家系验证,Minigene验证剪切突变致病性。结果:先证者1的LIPH基因检测到c.742C>A(p.His248Asn)和c.982+12A>G的复合杂合突变。先证者2的LIPH基因检测到c.629-1_629delinsTT和c.686delAinsGTAGAACCCAACCTGGCT的复合杂合突变。一代测序验证显示复合杂合突变分别来自母亲和父亲。LIPH c.982+12A>G和c.629-1_629delinsTT尚未报道过,Minigene验证发现,剪切突变c.982+12A>G会导致内含子滞留;剪切突变c.629-1_629delinsTT会导致外显子跳跃和外显子缺失。结论:本文报道了LIPH的两个新剪切突变,通过家系验证和Minigene验证了剪切突变的致病性,丰富了LIPH导致常染色体隐性羊毛状发伴少毛的突变谱。

先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病

目的:分析1例TGM1基因变异引起的先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病(ARCI)临床表现和基因型。方法:对患儿进行TGM1基因测序。应用Sanger测序法对可疑致病位点进行家系验证。结果:羊水检测示TGM1基因c.968G>A和c.871G>A复合杂合变异,分别遗传自无表型的父亲及母亲。患儿出生时皮肤潮红呈火棉胶样改变,经保湿和润肤等治疗皮损改善。结论:TGM1基因c.968G>A和c.871G>A复合杂合变异可能是患儿的致病原因。

2例围生期型常染色体隐性多囊肾病家系的PKHD1基因变异分析

目的对2例常染色体隐性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)家系进行基因变异分析,明确致病原因,为ARPKD的早期诊断、治疗、遗传咨询及产前诊断提供理论依据。方法收集2例胎儿引产组织及父母外周血进行全外显子测序分析,结合Sanger测序进行家系分析及位点验证。结果全外显子组测序及Sanger测序提示家系1胎儿PKHD1基因存在c.3436C>T(p.Q1146X)和c.1981A>C(p.T661P)复合杂合变异;家系2曾生育1例ARPKD患儿,1岁时死于心力衰竭,本例胎儿PKHD1基因存在c.9719G>A(p.R3240Q),c.10057C>T(p.L3353F)和c.7237C>T(p.R2413C)复合杂合变异。结论两个家系均为PKHD1基因变异导致的围生期型ARPKD,共发现5个基因变异位点,其中2个为新发变异位点,c.10057C>T和c.1981A>C均为错义变异。鉴于ARPKD基因型和表型的复杂性,及早进行家系的遗传咨询将有助于基因诊断和早期产前诊断。

常染色体隐性遗传性多囊肾1例

患儿,女,5岁,因黑便1次、呕血1次入院。入院后胃镜提示食管胃底静脉曲张,腹部CT扫描、磁共振成像及彩色超声检查提示肝硬化、肝内胆管扩张、双肾增大,基因检测发现患儿PKHD1基因存在复合杂合突变:c.2264C>T(p.Pro755Leu)、c.1886T>C(p.Val629Ala)。c.2264C>T(p.Pro755Leu)为致病变异,已有该变异的相关报道;c.1886T>C(p.Val629Ala)为新发突变,Mutation Taster和PolyPhen2预测其有致病可能。该患儿确诊为常染色体隐性遗传性多囊肾。对于无明显诱因的消化道出血,同时存在肝脏疾病或肾脏疾病的儿童应注意常染色体隐性遗传性多囊肾的可能,必要时行基因检测明确诊断。

CLCN7基因新突变致常染色体显性遗传骨硬化症2型一个家系报告

报告并分析一个常染色体显性遗传骨硬化症2型家系的临床特征、影像表现和基因诊断。该家系中先证者及其父亲临床症状均表现为腰痛,X片呈典型骨硬化改变,基因检测结果显示患者及其父亲氯化物通道7(chloride channel 7,CLCN7)基因存在两处未报道过的新的杂合缺失变异,分别为c.2043_2073+5del及22~23号外显子区域0.373 kb的缺失(chr16:1497372-1497745)。先证者母亲临床表型正常,未检测到CLCN7基因变异。突变符合常染色体显性遗传模式。本研究报告了CLCN7基因新变异导致的一个常染色体显性遗传性骨硬化症2型家系,扩展了CLCN7基因变异谱。

常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调一例并文献复习

目的探讨常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调(autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix Saguenay,ARSACS)患者的临床、影像、病理及遗传学特点。方法选取2019年12月23日解放军总医院第六医学中心神经内科患者1例,回顾分析患者的临床、影像、腓肠神经活检病理及基因突变特点,并复习既往文献。结果本例患者男,21岁,2岁起病,首次发作表现为双下肢力弱及不耐受疲劳,11岁出现共济失调步态,17岁出现剪刀步态。主要临床表现为典型小脑共济失调、痉挛性截瘫和周围神经病“三联征”,头颅MRI示脑桥基底部和被盖部T2WI轴位横向条带状短T2信号,呈“4行2列”排列;脑桥小脑脚增粗,小脑上蚓部萎缩。神经电生理示运动神经潜伏期延长及波幅减低、传导速度减慢,感觉神经传导未检出确切波形。双侧胫骨前肌呈神经源性损害。腓肠神经活检病理示神经束内大、小有髓神经纤维密度中度减少,及散在分布的轴索变性及薄髓纤维。患者ARSACS基因存在p.D968Vfs*13和p.D1903Yfs*31的2处移码突变,分别来自患者父亲和母亲。既往文献未发现该突变报道,考虑为新发突变。结论ARSACS患者临床表现为典型“三联征”,头颅影像学表现为脑桥轴位T2WI呈“4行2列”排列的横向条带状短T2信号,腓肠神经活检呈慢性活动性轴索变性及髓鞘脱失,ARSACS基因新发突变。

常染色体隐性遗传Weill-Marchesan综合征1例

患者,男,17岁,汉族,因在当地医院体检发现双眼眼压升高,于2021年2月23日至重庆爱尔眼科医院就诊。既往史:患者双眼近视6年,且度数进行性加深;余全身各系统无特殊病史。否认家族中有类似疾病及其他遗传性疾病史;父母系近亲结婚(表兄妹)。

常染色体隐性遗传性少毛症7型1例并文献复习

目的 报告常染色体隐性遗传性少毛症7型1例,探讨该家系LIPH基因突变情况。方法 收集患者临床资料,采集患者及其父母外周血,提取基因组DNA,采用高通量测序法检测全部基因编码区域的各外显子序列突变情况,确定基因突变位点,对突变基因进行PCR-Sanger测序验证和生物信息学分析。结果 患者存在LIPH基因2号外显子c.409C>T(p.Gln137^(*))和6号外显子c.742C>A(p.His248Asn)复合杂合突变,2个突变分别来自患者父母,其中c.409C>T(p.Gln137^(*))既往未见报道。生物信息学分析示:对比多物种LIPH基因编码的第137位谷氨酰胺和第248位组氨酸均属于高度保守的序列,2个位点突变后的蛋白结构与野生型蛋白存在差异,ACMG指南评级2个突变为疑似致病变异。结论 LIPH基因2号外显子c.409C>T(p.Gln137^(*))和6号外显子c.742C>A(p.His248Asn)复合杂合突变是本例常染色体隐性遗传性少毛症7型的致病原因。

常染色体隐性多囊肾病携带者筛查遗传咨询专家共识

常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)是一种罕见且严重的单基因遗传病,其主要特征是肾脏集合系统囊样扩张,并伴有不同程度的胆囊发育不全、胆管扩张及肝纤维化等。该病通常在围产期或幼儿期发病,患者多在围产期或婴儿期死亡。因此,开展ARPKD携带者筛查,预防生育ARPKD患儿尤为重要。然而,我国在ARPKD遗传咨询能力方面仍存在不足。该共识在参考国内外ARPKD相关研究和指南共识的基础上,系统总结了ARPKD的临床及医学遗传学知识。针对目前ARPKD携带者筛查面临的问题,从筛查方法、适用人群、筛查流程及筛查前后的遗传咨询等方面进行了详细阐述,以规范ARPKD携带者筛查的应用,从而更好地服务于临床实践。

皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病两家系NOTCH3基因突变分析

皮质下梗死伴白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是一种较少见的、以反复脑卒中发作与血管性痴呆为特征的遗传性脑小血管疾病[1]。该病多于中年起病,早期可有先兆性偏头痛、短暂性脑缺血发作等症状,随着年龄增长逐渐出现反复脑卒中发作,最终导致精神异常和血管性痴呆;头颅MRI特征包括皮层下腔隙性梗死灶、颞极、侧脑室周围和皮层下白质病变[2]。CADASIL致病基因NOTCH3位于染色体19p13.2-13.1,大部分变异为错义突变,也有少部分为缺失、插入和剪切[3]。随着分子检测技术的进步和普及,越来越多的CADASIL家系经基因检测确诊[4-5]。本文分析了两个CADASIL家系NOTCH3基因突变情况,并对其临床特点进行了总结,报道如下。

Charlevoix-Saguenay型常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调的研究进展

Charlevoix-Saguenay型常染色体隐性痉挛性共济失调(autosomal recessive spastic ataxia Charlevoix-Saguenay,ARSACS)是一种少见的神经系统退行性疾病。主要临床表现为典型的三联征特点,包括儿童期发病的小脑性共济失调、锥体束损害所致的痉挛性剪刀步态和周围神经病变。头颅MRI最典型的表现为脑桥轴位对称性T2WI和T2-Flair像条带状低信号。基因检测可发现SACS基因突变。现就ARSACS的临床表现、发病机制、头颅影像学及电生理特点等进行综述。

ALOXE3基因突变致轻型常染色体隐性先天性鱼鳞病一例

目的:检测1例常染色体隐性先天性鱼鳞病家系的基因突变情况。方法:提取患者及其父母、100名健康对照外周血DNA,对患者DNA行高通量测序,确定突变位点,再用Sanger测序法对患者和其父母的DNA进行双向验证。结果:在患者DNA中检测到ALOXE3基因c.1208A>G(p.His403Arg)及c.1131del(p.Ile378Sfs*70)复合杂合突变;母亲检出c.1208A>G(p.His403Arg)杂合变异,父亲检出c.1131del(p.Ile378Sfs*70)杂合变异。在检出的2个突变中,移码突变c.1131del为首次报道的突变。100名健康对照者均未见相同突变。结论:本例患者检测到ALOXE3基因c.1208A>G及c.1131del复合杂合突变,推测错义突变c.1208A>G的存在可能是患者临床表现较轻的原因。新报道的突变(c.1131del)丰富了该病基因突变谱。

常染色体隐性遗传Best病1例

患儿13岁,因“双眼视力下降1周余,左眼重”就诊。患者曾于外院诊断为“双眼脉络膜视网膜炎?”,予口服糖皮质激素治疗,未遵医嘱。初诊查体:右眼最佳矫正视力0.8,左眼最佳矫正视力0.03,双眼眼前节未见明显异常,双眼玻璃体清,未见炎性细胞。眼底可见双眼后极部黄白色环形病灶及颞下方类圆形病灶。光学相干层析成像(OCT)及光学相干血管成像(OCTA)检查提示:双眼黄斑囊样水肿,黄斑中心凹下可见大量视网膜下液,左眼黄斑中心凹上方视网膜色素上皮层(RPE)局灶隆起,可见部分血流信号。初步诊断为“双眼非血管源性黄斑水肿,左眼脉络膜新生血管(CNV)”。为查找病因行全身检查,未发现弓形虫病、感染、自身免疫系统等指标异常。为治疗左眼CNV,给予患者左眼玻璃体腔注射雷珠单抗及左眼黄斑区微脉冲激光治疗,但无明显疗效。由于患者的广角像显示视网膜后极部多灶性、斑点状黄白色沉积物;自发荧光(FAF)表现为斑片状强荧光和弱荧光区;OCT可见囊样水肿、视网膜下液,脱离的神经上皮层下方观察到光感受器外节被拉长(钟乳石样改变),以上特征符合常染色体隐性遗传的Best病(ARB),后行基因检查确诊为该病。目前ARB尚无明确疗法,以对症治疗为主。给予该患者布林佐胺滴眼液和口服碳酸酐酶抑制剂治疗,可见囊样水肿部分吸收。讨论体会:ARB目前主要以国外研究报道为主,对于该类患者,应仔细询问病史,结合影像学特征和基因检测对于诊疗十分重要。

先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病基因与表型研究进展

先天性常染色体隐性遗传性鱼鳞病(ARCI)和多种基因变异相关,这些基因的表达下降或功能缺失与ARCI患者表皮鳞屑增多、屏障功能受损和皮肤失水量增多相关。不同基因变异患者的临床表型不同,病情的轻重程度也有差异。本文就ARCI相关基因变异,结合其临床表型及病理,对ARCI研究的最新进展进行综述。

LMNB1相关常染色体显性遗传成人型脑白质营养不良家系分析

目的总结一个LMNB1相关常染色体显性遗传成人型脑白质营养不良(adult-onset autosomal dominant leukodystrophy,ADLD)家系的临床、影像学特点,并进行致病性变异分析。方法选取2023年11月首都医科大学宣武医院确诊为ADLD患者1例,收集先证者及家系其他患者的临床和影像学资料,对先证者进行全外显子组测序分析及LMNB1基因的多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)检测,并进行致病性分析和表型匹配分析。结果本例患者(先证者)男,44岁,因“大小便障碍3年,双下肢乏力2年余”就诊,基因检测示LMNB1基因1-11号外显子重复变异,评定为致病性变异,表型与ADLD匹配,先证者(Ⅲ:9)和Ⅲ:6以自主神经功能障碍起病,系ADLD典型表现,Ⅱ:11首发症状为头部震颤,与其他患者不同。结论ADLD患者的LMNB1基因1-11号外显子重复变异,符合常染色体显性遗传方式。成年患者以自主神经功能障碍起病,随后累及小脑、锥体束,MRI示广泛对称的脑白质病变、脊髓萎缩时应考虑ADLD,建议行LMNB1基因检测。

COL4A4基因新突变致常染色体显性遗传Alport综合征一例并文献复习

Alport综合征(AS)是慢性肾脏病和终末期肾脏病(ESRD)的重要病因之一,是继常染色体显性遗传性多囊肾后第二常见的遗传性肾脏疾病。常染色体显性遗传是AS中非常少见的遗传方式,既往报道常染色体显性遗传AS(ADAS)患者进展至ESRD年龄较晚。本文报道1例因发现尿检异常4年于2019-09-05就诊于河南中医药大学第一附属医院儿科肾脏病区确诊为ADAS患者的临床资料及基因检测结果并复习相关文献。报道了COL4A4基因新发变异c.3506-3528del(p.G1169Efs*13)所致ADAS家系(该家系中1名成员在31岁时已进展至ESRD)的临床、肾脏病理及基因突变情况,并总结了中国ADAS的文献报道,对该病的基因和临床表型、预后之间的关系做了较全面地分析。由于ADAS发病率低,此家系报道扩展了AS的基因突变谱,有助于提高临床医生对罕见发病的ADAS的认识和及时诊治。

六例KIF1A基因变异相关常染色体显性遗传神经发育障碍患儿临床和遗传学分析

目的:分析驱动蛋白家族成员1A(KIF1A)基因变异致常染色体显性遗传神经发育障碍患儿的临床和遗传学特点。方法:收集并回顾性分析2018至2020年在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心就诊的6例KIF1A基因新生杂合变异患儿的临床及基因检测资料。致病性变异的确定基于对先证者行全外显子组基因测序,同时使用桑格测序对家系成员进行验证,并进一步采用生物信息学方法分析变异对蛋白三维结构以及稳定性的影响。结果:6例患儿中男性4例,女性2例,确诊年龄7月龄~18岁。6例患儿自幼即有不同程度的大运动发育迟缓,其中4例可走路患儿存在步态异常或易摔倒;2例患儿同时合并智力发育迟缓、癫痫以及眼部发育异常。基因检测发现6例患儿均存在KIF1A基因杂合新生突变,包括4个错义突变和1个剪接突变。除c.296C>T(p.T99M)和c.761G>A(p.R254Q)外,c.326G>T(p.G109V)、c.745C>G(p.L249V)和c.798+1G>A均未曾报道。生物信息学分析表明G109V和L249V可损害其与邻近氨基酸残基的结合从而损害蛋白质功能,并降低蛋白质的稳定性,评估为“可能致病”;而c.798+1G>A可能导致KIF1A蛋白运动结构域中一个α螺旋结构严重受损,评估为“可能致病”。结论:KIF1A基因变异相关疾病临床异质性较强,大运动发育迟缓以及步态异常是临床常见的特征,其中T99M变异携带者的临床症状较重,R254Q变异携带者症状相对较轻。

DLG4基因突变致常染色体显性遗传智力障碍62型一例并文献复习

目的:探讨常染色体显性智力障碍62型(MRD62)的临床表型、致病基因突变特征。方法:回顾性分析1例MRD62患儿的临床资料并复习相关文献。结果:患儿男,13岁,运动发育迟缓,语言发育落后,多动不安,身材矮小,面部畸形。韦氏儿童智力量表测试提示重度智力低下;婴儿-初中生社会生活能力量表测试提示存在极重度问题。全外显子组基因测序显示患儿DLG4基因c.1240dup(p.Ser414LysfsTer25)杂合变异,ClinVar数据库中未见该变异。结论:该例是DLG4基因突变所致的MRD62;MRD62临床表现复杂多样,及时基因检测可以明确诊断。