新型单羰基姜黄素类似物的合成及抗肿瘤活性研究

采用氮烷基化、羟基保护、醛酮缩合的三步反应合成了8个新型单羰基姜黄素类似物,结构经质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱等手段进行确认.并采用MTT染色法体外检测所合成的单羰基姜黄素类似物对肺癌细胞H1299、结肠癌细胞HT-29、胰腺癌细胞BxPC-3和前列腺癌细胞PC-3的抗肿瘤活性.半数抑制浓度IC50值结果显示:所合成的8个姜黄素类似物对4种肿瘤细胞均有较强的抑制作用,其中化合物A6半数抑制浓度IC50均在0.65μmol/L以下,抗癌活性比姜黄素提高40倍以上.

单羰基姜黄素类似物抗肿瘤机制研究

目的在前期单羰基姜黄素类似物合成的基础上,对其进行深入的抗肿瘤机理研究。方法通过碘化丙啶(PI)染色和Caspase-3活性检测姜黄素及姜黄素类似物诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡。结果姜黄素类似物C8在诱导细胞凋亡方面较姜黄素及其他姜黄素类似物相比有显著的效果,通过Western blot实验,姜黄素类似物C8与对照组及姜黄素组相比可使Akt和Erk1/2显著减少。结论姜黄素类似物C8能够通过抑制Akt和Erk1/2蛋白表达来抑制前列腺癌的细胞增殖,有望成为有潜力的抗癌新药。

N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物的设计、合成及抗乳腺癌活性评价

目的:寻找抗乳腺癌活性较好的新型小分子化合物。方法:以姜黄素为起点,通过合理的设计,将姜黄素结构中不稳定的β-二酮部分替换成更加稳定的N-异丙基哌啶酮母核,并在两侧苯环上引入不同的取代基团,设计、合成了5个新型的N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物CN1~CN5,通过MTS法和Western Blot法评价新化合物的抗肿瘤活性,分子对接模拟预测活性化合物与信号转导与转录激活因子3(STAT3)的结合模式,并采用OSIRIS Property Explorer软件预测类似物CN1~CN5的理化特性。结果:体外MTS实验结果表明,类似物CN1~CN5对5种不同乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、T47D和Bcap37)具有比姜黄素更佳的抑制活性。其中类似物CN1活性最佳,在Bcap37细胞系中表现出比临床常用抗乳腺癌化疗药物表柔比星更佳的抑制活性,且对乳腺癌细胞系T47D和MCF-7抑制效果最好,IC50值均低于10μmol·L^(-1)。Western Blot实验结果表明,类似物CN1在2.5~10μmol·L^(-1)浓度范围内可以剂量依赖性抑制乳腺癌细胞MCF-7中转录因子STAT3的磷酸化,且效果优于10μmol·L^(-1)姜黄素。分子对接模拟也显示,类似物CN1可能通过与STAT3蛋白的SH2结构域结合而影响STAT3的磷酸化。类似物CN1的理化特性符合类药五规则和Veber规则。结论:新型N-异丙基哌啶酮类单羰基姜黄素类似物是一类有前景的抗乳腺癌小分子先导物。

单羰基姜黄素类似物EF24对胃癌细胞凋亡和焦亡的影响研究

目的:研究单羰基姜黄素类似物EF24对胃癌SGC-7901细胞凋亡和焦亡的影响。方法:常规培养胃癌BGC-823和SGC-7901细胞,给予不同浓度的EF24处理细胞,MTT法检测胃癌细胞的活性,细胞集落法检测EF24对SGC-7901细胞集落形成的影响,流式细胞术分别检测EF24对SGC-7901细胞凋亡的影响和细胞内活性氧簇(ROS)含量变化对SGC-7901细胞生长抑制情况的影响,Western Blotting法检测EF24作用SGC-7901细胞对Bcl-2和Bax蛋白的影响,显微成像初步验证EF24通过升高ROS对SGC-7901细胞焦亡的影响。结果:与对照组比较,EF24呈浓度依赖抑制胃癌细胞生长(P<0.05或P<0.01),对BGC-823和SGC-7901胃癌细胞的半抑制浓度(IC50)分别为4.35μmol·L^-1和4.96μmol·L^-1;EF24呈浓度依赖性抑制SGC-7901胃癌细胞集落形成,促进细胞凋亡和促凋亡蛋白Bax的表达,抑制抑凋亡蛋白Bcl-2的表达(P<0.05或P<0.01);EF24升高SGC-7901胃癌细胞内ROS的含量并诱导细胞凋亡和焦亡(P<0.05或P<0.01)。结论:EF24能够抑制胃癌细胞生长,升高SGC-7901细胞的ROS含量,从而诱导细胞凋亡和焦亡。

单羰基姜黄素类似物对百草枯诱导HK-2细胞损伤的保护

目的探讨单羰基姜黄素类似物（MH21）对百草枯（paraquat，PQ）诱导人肾近曲小管上皮细胞（HK．2）细胞损伤的保护作用及机制。方法培养HK-2细胞，构建PQ诱导细胞毒性损伤模型并同时以L6H21干预，设阴性对照组、PQ组、PQ＋L6H21组、L6H21对照组。应用CCK-8、细胞流式检测HK-2细胞增殖及凋亡情况；RT-PCR法检测凋亡、炎症等相关因子mRNA表达；双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）、Westernblot检测炎症及凋亡相关蛋白表达水平；DCFH-DA染色法、化学比色法检测细胞内活性氧（ROS）及超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）含量。结果PQ能明显抑制HK-2细胞增殖，L6H21可明显缓解PQ的抑制作用。与阴性对照组比较，PQ组HK-2细胞凋亡明显升高，Caspase-3、Caspase-9、Bax水平升高，Bcl-2表达下降，差异有统计学意义（P〈0．05）；与PQ组比较，PQ＋L6H21组Caspase-3、Caspase-9、Bax水平下降，Bcl．2表达升高，差异有统计学意义（P〈0．05）。与阴性对照组比较，PQ组NF．KB、TNF-α、IL-6表达明显升高，差异有统计学意义（P〈0.05），与PQ组比较，PQ＋L6H21组NF-KB、TNF-α、IL-6水平下降，差异有统计学意义（P〈0．05）。与阴性对照组比较，PQ组HK．2细胞内ROS及MDA水平明显升高，SOD活力降低，差异有统计学意义（P〈0．05），PQ＋L6H21组ROS、MDA水平降低，SOD活力升高，差异有统计学意义（P〈0．05）。结论L6H21能够明显减轻PQ诱导的HK-2损伤和凋亡，其机制可能与缓减PQ诱导的炎症反应和氧化损伤有关。

螺杂环单羰基姜黄素类似物的合成、晶体结构与抗肿瘤活性研究

为了发现新型姜黄素类抗肿瘤先导化合物,通过1,3-偶极环加成反应合成了14个螺杂环单羰基姜黄素类似物.该反应利用无需加催化剂的"一锅煮"方法合成,具有环境友好的优点.所有化合物结构经ESI-MS、ESI-HRMS和1H NMR确认,通过X衍射确证B6的晶体结构为单斜晶系,该类化合物的合成具有良好的区域选择性和立体选择性.通过噻唑兰(MTT)法测定所有化合物对人胃癌细胞SGC-7901、神经胶质瘤细胞U251、人大细胞肺癌细胞株NCI-H460的增殖抑制活性,部分化合物表现出了较好的活性.其中B1、B6、B7和B11对三种肿瘤细胞均表现出较好的抗肿瘤活性,而对正常人肝细胞HL-7702显示了相对较低的细胞毒性.化合物B1和B7均能明显诱导凋亡相关蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(caspase3)和多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的活化,诱导肿瘤细胞发生凋亡.所合成的螺杂环单羰基姜黄素类似物为新型的抗肿瘤化合物,该类化合物可能在靶向抗肿瘤药物研发方面具有较好的研究前景.

单羰基姜黄素类似物的结构改造及药理作用研究进展

姜黄素是中药姜黄的主要活性成分,具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理活性。临床前研究发现,姜黄素具有体内代谢速度快、溶解度不高、生物利用度低等缺陷,因此,其临床应用受到了限制。近年来国内外科学家以姜黄素为先导化合物,设计合成了大量的单羰基姜黄素类似物,并对其药理活性进行了评价,以解决姜黄素存在的缺陷。本文从单羰基姜黄素类似物连接链的角度进行分类,分别对1,4-戊二烯-3-酮类、环酮类和查尔酮类姜黄素类似物的设计合成、活性测试和构效关系等方面进行综述,并对未来姜黄素类似物的设计合成进行展望,为开发更为高效的姜黄素类新药提供参考。

以成纤维细胞生长因子受体1为靶点的姜黄素类似物的抗肿瘤活性研究

目的寻找以成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)为靶点,并具有良好抗肿瘤活性的小分子抑制剂。方法通过改造单羰基姜黄素类似物3,5-双(2-氟苯亚甲基)哌啶-4-酮(EF24),合成了其类似物[3,5-双(2-溴苯亚甲基)哌啶-4-酮,B6];采用FGFR1酪氨酸激酶实验验证其靶向性;MTT法检测EF24和B6对正常人肝细胞HL7702、4种肿瘤细胞(人大细胞肺癌NCl-H460、人胃癌细胞SGC-7901、人小细胞肺癌A549、人星形胶质瘤细胞株U251)增殖的影响;Western blotting法检测B6(2.5、5、10μmol/L)对NCl-H460细胞bFGF/FGFR下游信号蛋白表达的影响;Caspase-3试剂盒检测Caspase-3因子的表达。结果 EF24类似物B6可以以FGFR1为靶点,抑制NCI-H460细胞FGFR1以及下游信号蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)和细胞外调节蛋白(ERK1/2)的磷酸化,抑制肿瘤细胞的增殖,促进细胞凋亡。结论成功改造并获得靶向FGFR1的EF24类似物B6,其具有良好的体外抗肿瘤活性,为寻找FGFR1抑制剂候选抗肿瘤药物提供新思路。

(1E,4E)-1,5双(2,3-二甲氧基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮类似物的合成及其体外抗胃癌活性的研究

目的寻找不对称单羰基姜黄素类似物高效经济的合成方法,并设计合成一系列B19[(1E,4E)-1,5双(2,3-二甲氧基苯基)戊-1,4-二烯-3-酮]类似物及初步探讨其体外抗胃癌活性。方法通过药物化学拼合原理,设计出一系列含2,3-二甲氧基苯基的不对称B19类似物,并得到用L-脯氨酸催化一步合成中间体(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)环戊酮的方法。目标产物经四甲基偶氮唑蓝(MTT)法筛选,并用集落克隆实验进一步验证其体外抗胃癌活性。结果合成得到10个结构全新的目标化合物,用LC-MS和1H-NMR表征其结构。其中6e对胃癌细胞SGC-7901和BGC-823的生长活性抑制最高,IC50分别为9. 80和13. 50μmol·L^(-1)。结论 L-脯氨酸可作为高效经济合成不对称单羰基姜黄素类似物的催化剂。活性化合物6e具有较好的体外抗胃癌活性,其毒性及对肿瘤细胞生长抑制机制有待进一步研究。