首次联用卡莫司汀和替莫唑胺治疗后复发性高级别脑胶质瘤患者生存情况及其影响因素分析

目的探讨首次联用卡莫司汀和替莫唑胺治疗复发性高级别脑胶质瘤患者的生存情况及其影响因素。方法选取河北工程大学附属医院2015年9月至2020年8月收治的患者156例,按治疗方案的不同分为对照组(56例)和观察组(100例)。两组患者均予注射用替莫唑胺治疗,观察组患者加用卡莫司汀注射液,两组均治疗12周,随访3年。以单因素分析筛选有统计学意义的指标,以多因素Logistic回归分析患者经联合用药后生存情况的影响因素。结果观察组客观缓解率为66.00%,疾病控制率为97.00%,显著高于对照组的33.93%,78.57%(P<0.05)。观察组患者中生存64例(64.00%),死亡36例(36.00%)。观察组与对照组不良反应发生率相当(13.00%比10.71%,P>0.05)。多因素回归分析结果显示,最大病变面积[OR=36.000,95%CI(5.246,247.061),P<0.001]、相对脑血容量(rCBV)[OR=2.228,95%CI(1.282,3.871),P=0.004]、相对脑血流量(rCBF)[OR=1.713,95%CI(1.011,2.904),P=0.046]、相对通透性表面积乘积(rPS)[OR=1.524,95%CI(1.129,2.057),P=0.006]是患者生存情况的独立危险因素。结论与单用替莫唑胺比较,加用卡莫司汀可进一步改善复发性高级别脑胶质瘤患者的近期疗效。最大病变面积、rCBV、rCBF及rPS是患者首次联用卡莫司汀和替莫唑胺治疗后生存情况的独立危险因素,其影响效果可能与各因素反映的患者肿瘤细胞侵袭性、肿瘤微环境和瘤区供血情况相关。

卡莫司汀诱导大鼠皮质发育障碍模型的研究

目的探讨用卡莫司汀诱导建立大鼠皮质发育障碍的动物模型。方法给孕17d母鼠腹腔注射卡莫司汀。观察仔鼠生长发育情况及日常行为,用水迷宫实验测试其学习记忆能力、红藻氨酸诱导癫痫发作并比较其痫性发作阈值,最后进行组织病理学检查。结果模型组仔鼠出现生长发育缓慢、日常活动能力差、学习能力降低,痫性发作阈值降低(P<0.05);病理改变包括大脑皮质厚度变薄、层状结构紊乱、神经细胞缺失、神经细胞发育不良,皮质及海马神经元异位等异常。结论孕期母鼠腹腔注射卡莫司汀15mg/kg可成功建立仔鼠皮质发育障碍模型。

载卡莫司汀脂质超声造影剂制备及特性的研究

目的:制备载卡莫司汀脂质超声造影剂,检测其物理性状与造影增强效果。方法:采用机械振荡法制备载卡莫司汀脂质超声造影剂,显微镜下观察并计算其浓度、马尔文测量粒径大小、分布、电位,高效液相色谱法测量药物的包封率。微泡经冷冻干燥与60Co辐照消毒后,经兔耳缘静脉注射,观察其在兔肝内显像效果。结果:载药脂质造影剂的浓度为(2.6～3.1)×109/ml,平均粒径为(1.05±0.20)μm;卡莫司汀包封率为42.6%±0.11%;电位为-(12.93±1.84)mV;经兔耳缘静脉注射后,兔肝内可见持续的增强显像效果。结论:成功制备的卡莫司汀脂质超声造影剂,有望为肿瘤的靶向治疗提供新方向。

超声联合载卡莫司汀脂质微泡诱导大鼠C6细胞凋亡

目的探讨低频超声介导载卡莫司汀脂质微泡诱导大鼠神经胶质瘤C6细胞凋亡的机制。方法采用MTT法检测各实验组不同时间点的细胞抑制率,确定实验参数;流式细胞仪分析C6细胞的凋亡率及细胞周期;透射及扫描电镜观察C6细胞超微结构的变化。结果超声+10%载卡莫司汀微泡组在6h时段细胞抑制率、细胞凋亡率均最高,与其他实验组及对照组相比差异均有显著统计学意义(P<0.01)。超声破坏载药微泡使增殖期(S期)细胞比例减少,电镜观察超声联合载药微泡可使C6细胞出现凋亡。结论低频超声介导载卡莫司汀脂质超声微泡能诱导C6细胞凋亡,可能成为胶质瘤治疗的一种新方法。

HPLC法测定卡莫司汀注射液的含量

目的:建立HPLC法测定卡莫司汀注射液的含量。方法:选用C18柱,(4.6 mm×250 mm,5 μm)。甲醇-水(85:15)为流动相,流速1．0 ml·min-1,检测波长230 nm,柱温:20℃。结果:在20-80 μg·ml-1浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。平均回收率为99．2％(n=6)RSD0．4％。结论:本法定量准确、简便、可靠。

白介素13介导的卡莫司汀聚合物胶束靶向性治疗脑胶质瘤研究

目的:以白介素13(IL-13)作为肿瘤主动靶向配体,构建能够穿透血脑屏障的胶束递药系统,延长卡莫司汀(carmustine,BCNU)在脑部消除半衰期,以实现其增效减毒。方法:以二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)/二氨基聚乙二醇硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-NH2)为载体,包载抗肿瘤药物BCNU,采用薄膜水合法制备载药胶束,再通过EDC/NHS缩合法将IL-13锚定在聚合物胶束的表面,制备具有主动脑靶向能力的胶束载药系统(BCNU-loaded IL-13 modified micelle,BCNU-M-IL13)。通过考察胶束粒径、Zeta电位、形态学、包封率、体外累计释放等指标,评价胶束的药剂学性能;通过MTT法考察载药胶束对人源脑胶质瘤BT325细胞的抗增殖作用;同时通过考察静脉注射载药胶束后脑组织匀浆的药物半衰期,评价其脑部靶向及滞留性能。结果:BCNU-MIL13粒径为(86.6±1.2)nm,表面电位为(-18.6±2.1)m V,透射电镜结果显示胶束外观圆整,粒径分布窄,BCNU载药量为(3.8±0.1)%,包封率为(93.5±2.7)%;其48 h累计释放率为(48.6±2.7)%;体外抗肿瘤活性实验表明BCNU-M-IL13对BT325的IC50为(44.9±0.5)μmol·L-1;脑组织匀浆的半衰期为1.7 h。结论:本研究首次制备得到BCNU-M-IL13,制备工艺简单,并对其制剂学性质进行了考察,结果表明其制剂学性能优异,且与游离药物相比,体外抗肿瘤活性明显增强,脑内半衰期得到显著改善。

表没食子儿茶素没食子酸酯增强卡莫司汀抗肿瘤作用的体外研究

采用MTT法及Comet assay(彗星实验分析方法)研究了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与卡莫司汀联用对人肺癌细胞A549的生长抑制率及DNA损伤的影响,结果表明:联合应用EGCG能降低卡莫司汀对人肺癌细胞A549的IC50。卡莫司汀单用对人肺癌细胞A549的IC50为187.46μg/ml,当用无毒浓度25μg/ml和50μg/ml的EGCG与卡莫司汀联用时,卡莫司汀对人肺癌细胞A549的IC50分别下降为139.56μg/ml和154.02μg/ml。EGCG还能增强卡莫司汀引起的人肺癌细胞A549 DNA的损伤,彗星尾矩值由单用时的19.02±14.60上升为联用时的33.07±10.47。结果说明EGCG能增强卡莫司汀对人肺癌细胞A549造成的DNA损伤,从而增强其抗肿瘤活性。

表没食子儿茶素没食子酸酯对卡莫司汀处理后张氏肝细胞DNA损伤的保护作用

采用MTT法、Cometassay(彗星实验)和流式细胞分析法研究了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对卡莫司汀引起的张氏肝细胞DNA损伤的保护作用及其机制。结果表明:EGCG能阻止卡莫司汀所致张氏肝细胞的生长抑制,卡莫司汀单用对张氏肝细胞的IC50为43.31μg/ml,当用无毒浓度25μg/ml和50μg/ml的EGCG与卡莫司汀联用时,对张氏肝细胞的IC50分别提高至52.46μg/ml和46.65μg/ml。彗星分析结果表明EGCG还能减小卡莫司汀引起的张氏肝细胞DNA损伤,彗星Olive尾矩值由单用时的9.07±5.48降为联用时的6.02±2.46。EGCG还能减小卡莫司汀所致张氏肝细胞的早期凋亡率,25μg/ml的EGCG和20μg/ml的卡莫司汀联合处理4、6h和24h时,早期凋亡率分别从4.53±0.64(%)、6.01±0.14(%)、2.27±0.32(%)降至3.04±0.47(%)、5.61±0.10(%)、1.14±0.23(%)。说明EGCG能保护卡莫司汀对正常肝细胞的杀伤,其机理是它能减少这类药物引起的细胞DNA损伤,降低卡莫司汀所致细胞早期凋亡。

肿瘤切除术联合卡莫司汀缓释植入剂治疗高级别脑胶质瘤的临床研究

目的探究肿瘤切除术联合卡莫司汀缓释植入剂治疗高级别脑胶质瘤的临床疗效。方法选取2012年1月至2014年1月本院收治的60例经MRI和冷冻病理初步诊断为高级别恶性脑胶质瘤的患者,按照2:1分配病例数及分层随机方法将患者分为试验组(40例)、对照组(20例),所有患者均给予显微手术治疗,肿瘤切除后,试验组瘤腔内置入卡莫司汀缓释植入剂,对照组瘤腔内置入安慰剂。比较两组患者的总生存期(OS)及12个月生存率,并进行生活质量评价及安全性分析。结果试验组OS生存曲线和PFS生存曲线均优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05);与术前相比,两组患者术后1w、术后1个月、术后3个月、术后6个月的KPS评分、QOL评分均升高,随时间进展呈先升高后降低的趋势,以术后1个月最高,手术前后不同时间点比较差异有统计学意义(P<0.05);试验组术后不同时间点的KPS评分、QOL评分均高于对照组术后相应时间点(P<0.05);在12个月生存率方面,试验组高于对照组,比较差异有统计学意义(χ~2=4.66,P<0.05);在不良反应总发生率方面,试验组较对照组无明显增加,(χ~2=0.33,P>0.05)。结论肿瘤切除术联合卡莫司汀缓释植入剂治疗高级别脑胶质瘤患者的临床效果显著,值得在临床上推广应用。

卡莫司汀致间质性肺炎一例

1临床资料患者男性,52岁,因"左肺小细胞肺癌"曾于2006年3月份行左肺下叶切除术。术后曾以"顺铂+VP16"方案行全身化疗,病情一度稳定。2007年5月因出现脑部转移行全脑放疗。放疗结束后,于2007年7月开始全身化疗,方案为:替尼泊甙,100mg,d1-d3;

卡莫司汀脂质体的制备及其在小鼠体内的分布

采用旋转蒸发法制备卡莫司汀(1)脂质体,以HPLC法测定小鼠单剂量(62.5mg/kg)尾静脉注射1脂质体混悬液或溶液后血浆和各组织(脑、心、肺、脾和肾)中的药物浓度。结果表明,1脂质体组的血浆、脑、心、肺、脾和肾中的AUC分别为1溶液组的1.77、1.84、1.25、1.56、2.81和1.22倍。表明1制成脂质体后在小鼠体内的稳定性提高。

卡莫司汀瘤腔内灌注化疗治疗初发高级别胶质瘤

目的探讨卡莫司汀瘤腔内灌注化疗治疗初发高级别胶质瘤的效果。方法经手术病理证实为高级别胶质瘤的初治患者11例,2例肿瘤位于小脑半球,9例位于大脑半球。肿瘤最大径2.5～6cm,平均4.1cm。开颅手术,冰冻病理证实为分化较差的胶质细胞肿瘤,全切除或次全切除后,将卡莫司汀注射液62.5mg溶于10ml生理盐水中,均匀喷洒灌注于术腔,留院观察10～22天。结果住院期间并发症包括:癫痫1例,感染1例,失语1例,发热2例,皮下积液2例。间变星形胶质细胞瘤2例,胶质母细胞瘤9例。随访6～25个月,2例死亡,2例复发,1例影像进展。生存患者karnofsky评分60～80分,平均66分。结论卡莫司汀瘤腔内灌注化疗安全有效,可用于初发高级别胶质瘤术中治疗,不影响术后放疗,结合辅助放疗后疗效更佳。

RNA干扰抑制EZH2基因表达对人胶质瘤细胞凋亡及对卡莫司汀敏感性的影响

目的观察RNA干扰技术抑制EZH2基因表达对人胶质瘤U251细胞凋亡及其对卡莫司汀敏感性的影响。方法针对EZH2 mRNA序列设计合成小干扰RNA(siRNA)的DNA模板,构建pRNAT-EZH2重组表达载体,并用其转染人胶质瘤U251细胞。用RT-PCR法检测pRNAT-EZH2转染前后U251细胞中内源性EZH2表达;激光共聚焦显微镜观察转染后及加入卡莫司汀后U251细胞凋亡情况;MTT法检测转染前后U251细胞对化疗药物卡莫司汀敏感性;用分光光度法检测转染前后以及加入卡莫司汀后U251细胞中Caspase-3活性。结果成功构建pRNAT-EZH2重组质粒,并成功转染U251细胞。pRNAT-EZH2重组质粒转染后U251细胞中EZH2 mRNA表达量降低(P<0.01);卡莫司汀组及卡莫司汀加pRNAT-EZH2组U251细胞凋亡明显;与卡莫司汀联合时,pRNAT-EZH2组U251细胞生长抑制率明显增高(P<0.01);Caspase-3活性明显高于空白对照组和阴性对照组(P均<0.01)。结论pRNAT-EZH2可抑制EZH2在人胶质瘤U251细胞中的表达,并增强U251细胞对卡莫司汀敏感性。

卡莫司汀对C6胶质瘤细胞凋亡作用机制的研究

目的研究卡莫司汀(BCNU)对胶质瘤凋亡的作用机制。方法取生长状态良好的C6胶质瘤细胞悬液,按1×107个细胞/25μl的密度接种于20只SD大鼠腹股沟区皮下,观察其生长情况。将16只成瘤大鼠随机等分为治疗组与非治疗组,前者按相同剂量隔日腹腔内注射BCNU。治疗2周后处死全部大鼠,取大鼠右侧腹股沟区皮下肿瘤行苏木精-伊红染色和免疫组织化学染色,检测胶质瘤的病理学特征及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、bax和bcl-2蛋白的表达情况,观察瘤细胞凋亡情况。结果C6胶质瘤细胞皮下接种4～5d后,大鼠腹股沟区皮下形成实体瘤;治疗2周,非治疗组和治疗组SD大鼠平均肿瘤质量差异有统计学意义(P<0.01),治疗组肿瘤抑制率为29.6%。肿瘤GFAP表达为阳性;BCNU治疗后bax基本无改变,bcl-2下调明显(P<0.01),bax/bcl-2比值明显增加。结论BCNU腹腔注射治疗大鼠神经胶质瘤导致胶质瘤细胞凋亡,其主要机制可能与下调凋亡蛋白bcl-2的表达和升高bax/bcl-2的比值有关。

卡莫司汀缓释植入剂Ⅰ期临床试验患者的护理

对12例脑恶性胶质瘤患者局部使用卡莫司汀缓释植入剂,这在国内应用尚属首次。该药物属于Ⅰ期临床试验药物,植入后患者不良事件和不良反应均属未知,护士对不良反应的观察尤其重要。密切观察意识、瞳孔和生命体征,观察有无脑水肿、颅内和伤口感染及癫疒间的发生;设具国家心理咨询师资格的专职心理护士,针对12例患者的焦虑、轻度抑郁、恐惧心理进行干预。保证临床试验顺利进行和促进患者早日康复。12例患者均按照Ⅰ期临床试验方案顺利完成治疗及随访,术后出现消化道症状3例,皮下积液4例,感觉性失语1例,顽固性呃逆1例,伤口愈合不全、脑脊液漏1例。经对症处理后均能缓解,未影响后续抗肿瘤治疗(放疗或化疗)。

卡莫司汀长循环热敏脂质体的制备与表征

目的研究卡莫司汀长循环热敏脂质体的制备及表征。方法采用薄膜分散并超声法制备卡莫司汀长循环热敏脂质体,采用透射电镜、激光粒度分析仪检测其形态与粒径分布,采用凝胶柱层析法分离脂质体与游离药物,采用高效液相色谱法研究其含量与包封率。结果卡莫司汀长循环热敏脂质体粒径约100nm左右,包封率达97%以上。结论成功制备了卡莫司汀长循环热敏脂质体。

HPLC法测定卡莫司汀注射液的有关物质

目的建立卡莫司汀注射液中有关物质的HPLC测定方法。方法采用HPLC法,C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-水(40∶60),检测波长为205nm,流速为1.0 ml/min。结果在选定的色谱条件下,10 min内卡莫司汀注射液有关物质与卡莫司汀能较好的分离。结论方法准确,专属性强,适用于卡莫司汀及其制剂的有关物质测定。

卡莫司汀植入治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤效果的Meta分析

目的:评价传统治疗联合卡莫司汀片(1,3-Bis[2-Chloroethyl]-1-Nitroso-urea, BCNU)植入(GW组)对比不植入(对照组)在新诊断多形性胶质母细胞瘤患者中的治疗效果。方法:检索PubMed、EMbase、Cochrane library等数据库,参照Cochrane评价手册5.1.0和纽卡斯尔渥太华规模标准分别进行质量评价。结果:纳入4篇随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)和5篇队列研究,共1186例患者。对RCTs行Meta分析:GW组的中位生存期、颅内压升高发生率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);而脑脊液漏和抽搐发生率差异无统计学意义(P>0.05)。对队列研究Meta分析:GW组的中位生存期、术后1年生存率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:传统治疗联合BCNU植入能显著增加新诊断多形性胶质母细胞瘤患者的中位生存期和术后1年生存率,而除了颅内压增高外不增加其他不良反应发生率。