卵巢冻存及移植的研究进展

成功的冻存卵巢移植是恢复女性卵巢功能的策略之一,但这一技术的成功率却很低,尤其是深低温冻存损伤和移植后的缺血缺氧损伤导致的卵泡大量丢失,成为影响这一技术临床应用主要瓶颈。冻存前后的抗凋亡和促血管生成干预,

大鼠卵巢冻存前后自体移植的实验研究

目的：为模拟在体卵巢释放激素的生理功能,将有活力的卵巢组织切除、冻存并自体移植于皮下,观察其移植效果,为临床卵巢移植提供实验依据. 方法：将成熟SD雌性大鼠卵巢切除,部分立即自体移植,部分冻存后自体移植,通过观察阴道脱落细胞变化、子宫重量,移植物的组织学形态及测定血清雌激素(E2)水平,了解移植鼠体内激素分泌状况,判断其内分泌功能. 结果：新鲜移植组：阴道脱落细胞9/10,显示有雌激素分泌,子宫的重量及血清E2水平明显优于去势组(P<0.05),移植卵巢表面有微血管形成,组织切片可见不同发育阶段的卵泡；冻存卵巢移植组：阴道脱落细胞8/10,显示有雌激素分泌,子宫的重量及血清E2水平明显高于去势组(P<0.05),与新鲜移植组无显著差异(P>0.05),移植卵巢表面有微血管形成,组织切片可见发育卵泡. 结论：无论是新鲜还是冻存的卵巢移植,移植后都能分泌雌激素,作用于靶器官维持其功能,为临床卵巢移植提供了实验依据.

中国卵巢组织冻存与移植后自然妊娠第2例报道

我国首个卵巢组织冻存库由首都医科大学附属北京妇产医院阮祥燕教授团队创建,该团队先后于2016年完成中国首例卵巢组织冻存与移植,2020年完成中国首例卵巢组织冻存与移植后妊娠,2021年报道中国首例卵巢组织冻存与移植后活产,至2024年已成功开展26例卵巢组织冻存与移植,移植患者全部恢复了卵巢功能并长期维持。本文报道再生障碍性贫血获得临床妊娠的患者,为中国第2例卵巢组织冻存与移植后妊娠病例。患者于外院经骨髓穿刺诊断为再生障碍性贫血(重型),2017年因药物、输血治疗效果欠佳,拟行异基因造血干细胞移植,因未婚未育,强烈要求生育力与卵巢功能保护,首都医科大学附属北京妇产医院对其进行综合评估后决定实施卵巢组织冻存,在全身麻醉下行腹腔镜下右侧卵巢切除术,手术顺利,取下的卵巢组织转运至首都医科大学附属北京妇产医院卵巢组织冻存库保存。造血干细胞移植后,患者于2018年行卵巢组织复苏与移植手术,手术顺利,无并发症发生。患者卵巢组织冻存与移植5年后结婚,卵巢功能维持良好,并于备孕4个月后自然妊娠,末次月经时间为2023年12月18日。

中国第2例冻存卵巢组织自体移植5年后活产报道

卵巢组织冻存与移植(ovarian tissue cryopreservation and transplantation,OTCT)指在患者卵巢功能严重受损前,将部分卵巢组织经手术取出,采用低温生物学方法将其冷冻保存,待原发病治疗结束后再将冻存的卵巢组织复苏、自体移植,恢复卵巢的生殖与内分泌功能,有效防治医源性POI[1]。OTCT可一次性保存成千上万枚卵母细胞;无需促排卵,不会延误原发病的治疗;不仅保护生育能力,还可保存卵巢内分泌功能;是亟需原发病治疗的患者及青春期前女童唯一的生育力保护方法[2-5]。

卵巢组织冻存与移植技术新进展

卵巢组织冻存与移植技术不仅保护女性生育力,还可保存卵巢内分泌功能,有效防治医源性早发性卵巢功能不全,尤其适用于青春期前女童与亟需原发病治疗的女性。卵巢组织冻存的有效性与安全性已得到了广泛验证,目前的临床金标准为慢速冻存,而玻璃化冻存仅适用于研究。尽管该技术近年来发展迅速,但仍面临超低温冻存损伤、冷冻保护剂毒性、卵泡储备量的评估、冻存与移植的安全性等问题。本文针对以上问题的研究进展进行综述。

卵巢组织冻存移植中卵泡丢失的机制研究

根据国家癌症中心发布的数据,2022年我国癌症新发病例约482.47万人,其中,女性患者为229.08万,约占癌症总患者50%;其中肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌和宫颈癌为发病前5位的恶性肿瘤,占女性全部恶性肿瘤的63.8%[1]。45岁以下女性的癌症发病率约10%[2]。2018—2020年,中国女童和青少年女孩中恶性肿瘤发病率分别为111.21例/100万和141.79例/100万,白血病和恶性上皮肿瘤分别为儿童和青少年中最常见的癌症[3]。

31例异基因造血干细胞移植前儿童卵巢组织冻存的研究

目的 了解卵巢组织冻存(OTC)过程、卵巢取材手术对造血干细胞移植(HSCT)的影响及冻存效果。方法 回顾性分析2021年10月—2024年1月北京京都儿童医院31例异基因HSCT前行OTC的病例资料,并复习相关文献。结果 31例患儿中位年龄6(7个月-15岁)岁,中位体重22(7.2-77.2)kg。急性白血病8例,慢性活动性EB病毒感染6例,免疫缺陷6例,再生障碍性贫血5例,舒-戴二氏综合征2例,噬血细胞综合征2例,黏脂质贮积病和骨髓增生异常综合征各1例。5例行双孔或三孔腹腔镜手术,26例行单孔腹腔镜手术。31例均单侧卵巢切除,在首都医科大学附属北京妇产医院卵巢组织冻存库冻存。12人接受过影响性腺的化疗,卵泡活性计数为(744.08±691.299)个;19人未接受过影响性腺的化疗,卵泡活性计数为(340.21±445.302)个(P=0.182)。手术和HSCT预处理间隔中位时间11.5(3-92)天。31例(100%)均未发生手术部位感染;30例(96.8%)未发生手术部位出血。30例已完成HSCT,均植入成功。结论 OTC是HSCT前保护生育力及卵巢内分泌功能的安全有效方式,手术前已行化疗的患者HSCT前仍有卵巢组织冻存机会。

卵巢组织冻存移植技术规范团体标准

中国每年新发恶性肿瘤患者450多万例,其中超过78%的年轻肿瘤患者有生育需求。2021年,中国的人口出生率仅为7.52‰,如何保障女性生育力、提高出生人口数量成为亟待解决的问题。卵巢组织冻存与移植技术是目前国际上最先进、最有前景的生育力保护方法,即在卵巢遭受损伤前通过手术将部分卵巢组织取出、冻存,待条件允许时再复苏、移植回体内,不仅保护女性生育能力,还可恢复卵巢的内分泌功能。为推动该技术在全国的推广应用,负责人阮祥燕教授2018年牵头组织全国50多位专家及5位国际专家制定中国首部《卵巢组织冻存与移植中国专家共识》,同年在国际妇科内分泌学会官方期刊发表中国首个《卵巢组织冻存移植指南》,引起本领域强烈反响。然而,国内尚无卵巢组织冻存技术操作的规范化标准,为促进卵巢组织冻存技术在全国范围内的规范化开展制定本团体标准。

卵巢组织冻存与移植的发展现状

卵巢组织冻存(OTC)与移植目前主要用于青春期前或需尽快接受抗癌治疗的年轻肿瘤患者生育力保存,至今已有二十余年的历史,通过冻存卵巢组织再移植获得的活产已有超过200例的报道,近年来OTC与移植得到了快速发展,但仍存在许多亟待解决的问题。有效性方面,大部分患者自体冻存卵巢组织再移植后,卵巢内分泌功能可恢复至正常,活产率高达40%,然而冻存卵巢组织的回输利用率仍处于较低水平。安全性方面,通过卵母细胞体外成熟、人工卵巢等新兴技术减少肿瘤细胞在卵巢组织移植中转移、复发的风险是近年来众多研究者关注的方向。如何最大限度地保证OTC与移植过程中卵泡的存活也一直是研究的重点,目前有添加生长因子、激素、抗凋亡药物、干细胞等多种方法防治卵泡的凋亡和丢失。然而这些新兴技术大多尚处于实验室阶段,未来期待更多基础和临床研究来为OTC与移植这项生育力保存技术提供更多的有效性和安全性保障。

卵巢组织冻存移植防治医源性早发性卵巢功能不全临床应用指南

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40岁前出现卵巢功能衰退,POI可引起女性生育力降低或丧失,同时伴随不同程度的围绝经期及绝经症状提早出现,早绝经相关慢性病风险增加,严重影响患者生活质量和生命健康。保守估计中国每年至少有100万女童与育龄女性因放射治疗(以下简称放疗)、化学药物治疗(以下简称化疗)导致POI风险,这种POI,称之为医源性POI。随着医学技术的发展,科技难关的突破,医源性POI防治问题由不可能变成了可能。卵巢组织冻存移植技术是应用低温生物学原理,原则上,在患者放化疗前将部分卵巢组织取出一部分冷冻保存,待放化疗结束,原发病缓解或临床痊愈,再将冷冻保存的卵巢组织移植回患者自体,这样既可恢复患者的卵巢功能,也同时恢复了患者的生育能力。目前,卵巢组织冻存移植被国际指南一致认为是一项最有前景的需接受放化疗女童与放化疗无法推迟的育龄女性卵巢功能与生育力的保护方法。因此项技术在我国起步较晚,虽众多专家认为此项技术有重要意义,很多医疗单位也在做相关研究,但文献报道有卵巢组织冻存移植成功10例以上、且有孩子诞生的中心只有1个。为指导卵巢组织冻存移植技术在我国临床规范应用,指南工作组通过对医生、患者的问卷调查、现场调查及大量中英文献库的检索,讨论和归纳,最终纳入14个科学问题、18个推荐,以期为中国同道在临床实践中提供参考。

卵巢组织冻存移植保存肿瘤患者生育力的研究进展

肿瘤的放化疗提高了患者的生存率,但是会导致卵巢损伤。肿瘤治疗后的生育力损伤会严重降低患者的生活质量。卵巢组织冻存移植是需要立即放化疗年轻女性保存生育力的唯一可靠选择。其中,卵巢组织冻存最常用的方法是玻璃化冷冻法,该法可有效保存卵巢组织;卵巢组织移植则是在患者的肿瘤治疗结束后将冻存组织复苏后进行自体原位或异位移植以恢复卵巢生理功能。近年来,卵巢组织冻存移植作为一种有效的保存肿瘤患者生育力的方法并被广泛应用,它可以有效且安全地保护肿瘤患者的生育力,未来拥有巨大的发展潜力。

中国冻存卵巢组织自体移植后首例活产报道

全球每年新增女性恶性肿瘤患者约920万例[1],抗癌治疗的性腺毒性可导致卵巢功能严重受损[2-3],因此开展生育力保护技术尤为重要。卵巢组织冻存是青春期前女童与疾病治疗无法延迟的患者惟一的生育力保护方法[4],自2004年全球首例活产报道至今[5],累计出生的婴儿数已超过200例[6],其有效性与安全性得到广泛的验证,成为一项临床常规技术[7]。首都医科大学附属北京妇产医院阮祥燕团队建立了首个卵巢组织冻存库[8],并于2016年完成了中国首例卵巢组织冻存移植[9],至今已成功移植10例,术后患者卵巢功能均得以恢复[10]。2021年,阮祥燕团队报道了中国首例自体卵巢组织冻存移植后自然妊娠病例[11-12],该患者现已顺利分娩,报道如下。

中国自体卵巢组织冻存移植后成功妊娠首例报道

女性生育力保护技术的需求急剧增长。全球每年新增恶性肿瘤患者超过1400万例[1],抗癌治疗在显著降低患者死亡率的同时,其性腺毒性却对患者的卵巢功能造成严重损伤,尤其在造血干细胞移植后,卵巢早衰的发生率可达100%[2]。随着发病年龄的年轻化与生育年龄的推迟,78.3%的年轻恶性肿瘤患者有强烈的生育需求[3]。因此,生育力保护成为全球关注的热点。卵巢组织冻存是抗癌治疗无法延迟的女性及青春期前女童唯一的生育力保护选择[4],且有卵泡储备量大、无需促排卵、不受月经周期影响、不仅保护生育力还可保存卵巢内分泌功能等诸多优势[5]。

卵巢组织冻存与移植对宫颈癌患者卵巢内分泌功能的影响

国际生育力保护保存专家强烈建议所有年轻癌症患者当诊断为癌症时,应立即得到医生关于生育力保护保存的建议。宫颈癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤,放化疗会导致卵巢功能不同程度的减退或衰竭,本文主要评述卵巢组织冻存与移植对宫颈癌患者卵巢内分泌功能的保护作用。

人卵巢组织冻存与移植研究进展

随着癌症治疗学的发展,癌症病人的生存率有了很大的提高。但性腺毒性治疗对肿瘤病人的生育力造成了不可逆的影响。有效的保护肿瘤病人的生育力,提高她们的生殖健康水平,是医疗工作者面临的重要问题。卵母细胞冻存、胚胎冻存、卵巢组织冻存等技术的发展是为女性生育力保护提供了可能。本文将简述目前常用的生育力保护方法,重点介绍人卵巢组织冻存与移植技术在生育力保护方面的重要作用。

中国首例乳腺癌患者冻存卵巢组织移植成功报道及文献复习

目的卵巢组织冻存移植防治乳腺癌患者医源性早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI)。方法患者35岁,乳腺浸润性导管癌T1CN2M0,雌激素受体α(estrogen receptorα,ERα)(-),孕激素受体(progestone receptor, PR)(-)。在乳腺癌改良根治术后行部分卵巢组织冻存,冻存后开始乳腺癌规范的个体化放射治疗、化学药物治疗和靶向治疗。治疗结束1年后,患者闭经1年多、绝经症状明显,经乳腺专家会诊评估,患者处于无瘤存活状态,且患者卵巢功能检测:卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)101.83 IU/L,抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)<0.06 ng/mL,以上检测结果证明患者的卵巢功能已彻底衰退,需要进行冻存卵巢组织移植,患者自身条件也允许,随后进行了移植。结果移植后2个月,患者绝经症状消失,FSH 7.29 IU/L,经阴道B超检测,移植的卵巢有卵泡发育并可自行排卵。移植后3个月,患者月经来潮,证明患者卵巢功能恢复正常,冻存卵巢组织移植成功。现患者移植近3年,卵巢功能正常。结论这是中国首例乳腺癌患者卵巢组织冻存移植成功的报道,卵巢组织冻存移植为防治医源性POI保护生育力提供了一种重要的新技术,本文就此报道并进行文献复习。

卵巢组织冻存移植安全性的研究进展

卵巢组织冻存与移植技术是一项成熟的生育力保护技术,然而,有些癌症类型中,冻存的卵巢组织中可能存在恶性细胞,因此在患者疾病痊愈后不建议进行卵巢组织移植。为了恢复这些患者的生育力,目前主要采用两种策略:1)人工卵巢移植,其主要目的是模拟卵巢天然器官;2)体外培养卵巢组织:将分离的卵泡体外培养成熟至可受精的卵母细胞。本文主要综述冻存卵巢组织移植安全性及避免携癌风险高的卵巢组织移植导致疾病复发的新方法的研究进展。

卵巢组织冻存移植的安全性研究进展

卵巢组织冻存移植技术是一项很有前景的新的生育力保护方法。但对于某些实体瘤及血液系统恶性肿瘤患者,存在卵巢冻存组织移植后肿瘤细胞移回体内的安全性问题。本文就如何尽可能提高卵巢冻存组织移植的安全性进行综述。

人卵巢组织冻存及移植术的伦理价值与应用原则探讨

近年来,随着医学技术的不断进步,肿瘤患者治疗后生存率不断提高,越来越多的年轻肿瘤患者开始关注肿瘤治愈后的生育问题。对于青春期前及需要紧急放化疗的青少年或生育期女性患者,卵巢组织冻存及移植技术是当前保存其生育力的唯一选择。尽管目前该技术在中国部分医疗机构已经作为临床常规项目开展,但绝大多数医疗机构仍处于临床试验研究阶段,在临床实践中仍然存在技术上和伦理上的许多挑战。对施行人卵巢组织冻存及移植技术在临床实践中需要遵循的伦理原则进行探讨,对相应伦理问题进行简析。在施行此技术时应在确保不推迟患者肿瘤治疗的同时,严格遵守适应证,充分尊重患者的意愿,做到真实、充分的知情同意。对未成年患者更应积累足够的经验,以充分保障未成年患者的权益,推动国家相关法律法规的建设。

医源性早发性卵巢功能不全性激素水平的变化及对糖代谢的影响

目的研究医源性早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)性激素水平的变化及对糖代谢的影响。方法募集2022年1月到2024年4月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的20~40岁的60例因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)导致的医源性POI患者和60例特发性POI患者,一般资料包括身高、体质量、年龄,并计算体质量指数(body mass index,BMI),实验检测指标包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E 2)、皮质醇(cortisol,F)、总睾酮(total testosterone,TT)、游离睾酮(free testosterone,FT)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)及空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)。结果医源性POI患者体质量、BMI、E 2、TT、FT低于特发性POI患者,差异有统计学意义(P均<0.05)。医源性POI患者的FSH、LH、FINS、FPG高于特发性POI患者,差异有统计学意义(P均<0.05)。医源性POI患者与特发性POI患者的年龄、身高和皮质醇相比,差异无统计学意义(P均>0.05)。医源性POI患者高胰岛素血症的比例明显高于特发性POI患者(P=0.025)。结论医源性POI患者性激素水平的降低和糖代谢异常均比特发性POI患者更加严重,可能原因是疾病治疗对卵巢功能的损伤更大。但医源性POI是可以预防的。卵巢组织冻存(ovarian tissue cryopreservation,OTC)可以同时保护生育力和卵巢内分泌功能,使医源性POI的防治从不可能变为可能,因此在接受放射治疗和化学药物治疗之前进行OTC十分有必要。