厄达替尼的新合成方法

设计并完成厄达替尼(1)新的汇聚式合成工艺路线,优化得到50 g级别的目标产物。采用市场易于购买的原料喹喔啉-2-醇、4-溴-1-甲基-1H-吡唑、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷等为起始原料,制备得到关键中间体3,5-二甲氧基苯基异丙基乙烷-1,2-二胺(17),2步反应收率89%,纯度98.8%。化合物17和7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(8)偶联得到厄达替尼,收率为89%,纯度为99.4%,7步反应总收率54%。

治疗成人尿路上皮癌新药——厄达替尼(erdafitinib)

尿路上皮癌是指从肾脏出口到尿道的上皮性的结构,一旦发生肿瘤,称为尿路上皮癌。常见的有膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌等。而膀胱恶性肿瘤90%~95%是尿路上皮癌,其余5%~10%是间叶性肿瘤和其他罕见型上皮性肿瘤。膀胱癌是全球第十大常见癌症,也是尿路上皮癌最常见的病理类型。用于治疗成人尿路上皮癌新药厄达替尼(erdafitinib)于2008年6月由美国Astex制药公司与强生制药集团下属的杨森生物技术公司共同发现,Astex制药公司授权杨森生物技术公司在FGFR研究项目所出现的抑制药,进行全球许可开发和商业化。早在2005年,美国Astex制药公司已经与英国纽卡斯尔大学(Newcastle)的英国癌症研究药物发现小组和癌症研究技术有限公司协作,开始FGFR抑制药的研究计划。2018年3月,美国食品药品管理局(FDA)授予厄达替尼用于治疗尿路上皮癌的突破性疗法认定。2019年4月12日,FDA宣布加速批准厄达替尼上市,片剂的商品名为Balversa~?,用于治疗接受铂基化学治疗后疾病仍然进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。这是FDA批准的首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法。该文对厄达替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

选择性FGFR抑制剂厄达替尼临床应用研究进展

尿路上皮癌具有侵袭性高、预后差、死亡率高的特点,并且对当前标准治疗方案的应答率低,其中,膀胱恶性肿瘤已经成为世界范围内最常见的癌症之一,严重威胁着人类的健康。目前,以顺铂为基础的联合化疗已经成为了针对晚期或转移性膀胱癌的一线治疗方案。泛成纤维细胞生长因子受体(FGFR)在肿瘤的发生发展中具有重要的作用,针对FGFR的靶向治疗现已成为临床研究的热点领域。尿路上皮癌是与FGFR信号通路关系最密切的肿瘤类型之一。2019年美国食品药品监督管理局批准了厄达替尼上市,成为了首款被FDA批准的针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向疗法药物,为众多患者的治疗带来了新的希望。

基于FAERS数据库的厄达替尼不良事件信号挖掘与分析

目的 基于美国食品药品监督管理局(FDA)不良反应事件报告系统(FDA adverse event reporting system, FAERS)对厄达替尼得相关不良反应事件进行数据挖掘,为厄达替尼的临床应用提供参考依据。方法 挖掘FAERS数据库2019年第2季度—2022年第2季度的厄达替尼的药品不良事件数据,并采用报告比值法(ROR)和比例报告比值法(PRR)对挖掘的数据进行分析。结果 共收集到以厄达替尼为首要怀疑药物的不良时间报告593例。其中男性所占比例(50.08%)高于女性所占比例(35.08%)。年龄多集中在46~80岁。上报国家以美国为主(77.07%)。将无效信号排除后,共得到药品不良事件信号71个,依据MedDRA对该71个信号的首选术语(PT)进行分类,共涉及到16个系统器官分类(SOC),排名前5位的依次是全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病、胃肠紊乱疾病、社会环境及感染及侵染类疾病。结论厄达替尼常见的药品不良事件与说明书记载的无较大差异,具有一致性,但涉及到的SOC分类与说明书具有一定的差异性,可为临床安全用药提供参考。

首个转移性膀胱癌靶向治疗药物厄达替尼的药理作用及临床评价

厄达替尼是美国FDA批准上市的首个针对晚期或转移性膀胱癌的靶向治疗药物。其通过靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的遗传改变来调节细胞生长和分裂从而抑制肿瘤的发生及血管的生成。厄达替尼代表了第一个针对FGFR遗传变异的转移性膀胱癌患者的个体化治疗方案。本文就厄达替尼的药理作用、药动学、临床研究及不良反应等进行阐述以供临床参考。

肝内胆管癌肝移植及其综合治疗

肝移植是治疗肝内胆管癌(ICC)的有效手段,由于ICC侵袭性强、易淋巴结转移,肝移植术后肿瘤复发率较高,需要严格掌握适应证。直径≤2 cm的单发ICC肝移植效果良好,进展期ICC则需先进行包括局部治疗和全身化学药物治疗(化疗)在内的新辅助治疗,根据新辅助治疗的反应决定是否进行肝移植,并于术后进行个体化辅助治疗。目前已经发现多个胆管癌基因突变靶点及靶向治疗药物。肝移植术前、术后辅以综合治疗可拓展ICC肝移植的适应证,改善受者预后。本文从ICC肝移植治疗、ICC肝移植术前新辅助治疗和术后辅助治疗以及ICC靶向治疗等方面进行综述。