原发性骨髓纤维化脾肿大发生机制及靶向治疗进展

原发性骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤,脾肿大是其突出的临床特征,通常被认为与脾脏的髓外造血有关。CXCL12/CXCR4轴的异常可以导致造血干细胞和造血祖细胞从骨髓迁移到脾脏从而引起脾内髓外造血。此外,低GATA1表达和细胞因子异常分泌被发现与脾肿大显著相关。随着JAK1/2抑制剂在临床中的使用,原发性骨髓纤维化患者的脾大症状得到了显著改善。本文将对原发性骨髓纤维化脾肿大的发生机制及靶向治疗研究进展作一综述。

芦可替尼通过骨髓源性外泌体抑制原发性骨髓纤维化的血管新生

目的探究芦可替尼能否在外泌体层面通过抑制血管新生减缓原发性骨髓纤维化(PMF)发展。方法采集3例初诊PMF患者治疗前(初诊组)和芦可替尼治疗3个月后(芦可替尼组)及3例原发免疫性血小板减少症患者(对照组)的骨髓液,提取外泌体。采用蛋白质印迹法检测外泌体中促血管新生相关因子的蛋白质表达水平。将外泌体与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)共培养24 h后,采用CCK-8法检测HUVEC的增殖活力,采用流式细胞术检测HUVEC细胞周期分布,采用划痕实验和Transwell侵袭实验检测HUVEC的迁移和侵袭能力,采用qPCR和蛋白质印迹法检测HUVEC中侵袭增殖相关因子的mRNA和蛋白质表达水平。结果与对照组相比,初诊组外泌体中血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体1(VEGFR1)、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、环氧合酶-2(COX-2)表达水平均增加(均P<0.01);芦可替尼组VEGF、VEGFR1、HIF-1α、COX-2表达水平均低于初诊组(均P<0.01)。与初诊组外泌体共培养的HUVEC增殖、迁移和侵袭能力相较于对照组均增强(均P<0.05),而与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC增殖、迁移和侵袭能力较初诊组下降(均P<0.05)。与初诊组外泌体共培养的HUVEC中S期细胞占比高于对照组,与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC中S期细胞占比低于初诊组。与对照组相比,与初诊组外泌体共培养的HUVEC中基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、局部黏着斑激酶(FAK)、增殖细胞核抗原(PCNA)mRNA和蛋白质表达水平均较高(均P<0.01);与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC中MMP-2、MMP-9、FAK、PCNA mRNA和蛋白质表达水平均较初诊组下降(均P<0.01)。结论体外实验中,PMF初诊患者骨髓源性外泌体可通过血管新生机制促进PMF进展,芦可替尼能够在外泌体层面抑制血管新生从而发挥PMF治疗作用。

史哲新教授治疗原发性骨髓纤维化经验总结

原发性骨髓纤维化是以骨髓不同程度的纤维组织增生为特征的骨髓增殖性肿瘤,属于血液系统疾病。该病常伴有不同程度的贫血、白细胞增多、髓外造血导致的脾肿大及疲乏、早饱感等一系列疾病特异性症状,少数患者可进展为急性白血病,该病严重影响患者的生活质量。中医药在治疗原发性骨髓纤维化方面具有自身优势及特色。史哲新教授从事中西医结合治疗血液病临床工作多年,总结归纳出该病中医病机与肝、脾功能失调密切相关,在疾病发生、发展过程中,痰浊、血瘀等病理产物生成并逐渐积累,其中以血瘀为主导,着而不去成积,邪盛毒生,毒邪侵犯骨髓而发病。原发性骨髓纤维化病位可累及髓,损伤在气血,显现于腹内癥积。史师围绕其核心病机,采取辨病与辨证相结合的方式治疗疾病。史哲新教授认为原发性骨髓纤维化的治疗重点在活血化瘀,痰瘀兼治、解毒散结以消阻滞;同时强调顾护脾胃的重要性,养后天以固先天;分辨机体疲乏病机,据此施以补气或化气之法。中医药参与治疗原发性骨髓纤维化临床效果更佳。故文章结合医案一则对史哲新教授治疗原发性骨髓纤维化的经验进行总结,以期为临床提供一定参考。

原发性骨髓纤维化并发增殖型坏疽性脓皮病

报告1例原发骨髓纤维化伴增殖型坏疽性脓皮病。患者男,63岁。左颈后反复肿块伴疼痛2年余。皮肤科检查:左颈后可见一紫红色肿块,中央见深在性溃疡,表面见大量脓性分泌物,边缘隆起,压痛阳性,周围见炎性丘疹及丘脓疱疹。皮损病理组织:真皮及毛囊周围可见大量中性粒细胞浸润,局部中性白细胞聚集形成脓肿。骨髓组织病理符合原发性骨髓纤维化。诊断:原发性骨髓纤维化并发增殖型坏疽性脓皮病。予小剂量糖皮质激素治疗后皮损逐渐消退,停药后仍有复发。

李达辨治原发性骨髓纤维化经验

原发性骨髓纤维化(PMF)是一种恶性骨髓增殖性疾病,西医目前尚无特效疗法,中医药在改善症状、缓解病情、增效减毒方面独具优势。李达教授衷中参西,病证结合、多维辨析,认为瘀毒内蕴、脾肾两虚、正衰毒亢是PMF的基本病机,故临证以扶正祛邪为治则,提出健脾补肾、活血解毒、和解增效等治法,将内服与外敷有机结合,有效地改善了PMF患者贫血、巨脾及骨髓纤维化表现。附验案1则。

1例由原发性骨髓纤维化转化为急性巨核细胞白血病患者骨髓MRI及相关基因的表达变化

目的报告1例我院诊治的由原发性骨髓纤维化转变为急性巨核细胞白血病的病例,并讨论原发性骨髓纤维化与急性巨核细胞白血病在MRI骨髓表现的改变及部分相关基因表达。方法对我院1例由原发性骨髓纤维化转化为急性巨核细胞白血病(AML-M7)的患者在转化前后进行骨髓细胞形态学、遗传学、相关基因检测和髂骨骨髓的MRI检查,并予以化疗。结果患者染色体核型在转化前后均为正常核型;GFI1/GFI1B、VEGF及其受体表达在缓解前后均有明显改变;处于原发性骨髓纤维化阶段时髂骨骨髓在MRI上表现为T1WI及T2WI上的片状低信号,转化为AML-M7后T2WI上表现为散在高信号;患者经IDA+HAE两疗程后缓解。结论原发性骨髓纤维化与AML-M7的骨髓MRI表现有明显的改变,引起该改变的原因与构成骨髓的细胞成分及局部微血管环境的改变有关;转化后的AML-M7生物学特征发生明显改变,经HAE治疗仍可能达到完全缓解。

以脾脏肿块为首发表现的原发性骨髓纤维化伴髓外造血1例

患者男性,63岁,因发现腹部包块2年,腹胀6个月入院。患者2年前无明显诱因出现腹部剑突下包块,呈进行性增大,边缘圆钝,伴轻～中度发热、出汗。查体触及肿大脾脏达脐下10 cm,质硬,肝脏未见明显肿大,全身浅表淋巴结未见肿大。

脾切除治疗原发性骨髓纤维化适应证的探讨

目的:探讨脾切除治疗原发性骨髓纤维化的可行性及其效果。方法:回顾性分析我院2000年1月至2006年12月间收治的5例行脾切除治疗原发性骨髓纤维化的病人资料。结果:本组病人均行脾切除术,其中2例加行贲门周围血管离断术．术后发生脾窝积液1例,肺部感染1例。随访3月至5年,病人贫血状况、左上腹疼痛症状均得到缓解,生活质量得到改善。结论:脾切除对有适应证的原发性骨髓纤维化是可行的治疗手段,可明显改善病人的症状,提高生活质量。

31例原发性骨髓纤维化患者的临床及预后分析

目的:研究本院近年来收治的原发性骨髓纤维化(PMF)患者的临床表现、实验室检查特点及影响预后的危险因素,并对几种预后评分系统进行比较。方法:描述本中心患者临床特点、治疗及转归。采用单因素KaplanM eier方法分析预后因素,使用Log-rank法进行检验;采用COX回归模型进行多因素分析。结果:贫血在本中心更常见,JAK2V617F突变在本中心更常发生,异常染色体核型少见,全身症状、脾脏肋缘下≥8 cm、血红蛋白<100 g/L、血小板数<100×109/L、乳酸脱氢酶高于2倍正常值与不良预后有关;多因素分析显示,有全身症状,血小板数<100×109/L与预后仍相关。结论:国内PM F患者贫血比例较国外多见,有全身症状及血小板计数<100×109/L是预后的独立危险因素。LILLI、改良IPSS、改良DIPSS预后评分系统适用于本中心数据。

CD34^+细胞在原发性骨髓纤维化症和原发性血小板增多症骨髓组织中的表达

目的:探讨CD34+细胞在原发性骨髓纤维化症及原发性血小板增多症骨髓组织中的表达及临床意义。方法:应用免疫组织化学染色法,检测原发性骨髓纤维化症和原发性血小板增多症实验组及对照组骨髓组织中CD34+细胞表达情况。结果:CD34+细胞在实验组骨髓组织中表达高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);CD34+细胞在原发性骨髓纤维化症及原发性血小板增多症骨髓组织中表达的差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CD34+细胞在原发性骨髓纤维化症和原发性血小板增多症的发生中有一定关系,CD34+细胞与两者之间的转化无必然联系。

邓成珊攻补兼施治疗原发性骨髓纤维化经验

原发性骨髓纤维化属中医"虚劳""积聚""髓枯"等病范畴,邓成珊教授认为本病系形神过耗,劳倦内伤所致,病性本虚而标实。其本虚主要责之于脾肾两脏,标实则以瘀血为基础,或久蕴化毒,或兼有湿热、水饮。治疗当攻补兼施,补益脾肾,活血化瘀,散结软坚。在辨证论治的基础上常用桃仁、赤芍、丹参、鳖甲等药物。

原发性骨髓纤维化63例转化为白血病的危险因素分析

目的评价原发性骨髓纤维化患者DIPSS-plus分级以及血小板<100×109/L和染色体核型异常对白血病转化的影响。方法分析63例原发性骨髓纤维化患者临床、实验室资料,按照DIPSS-plus分级,重新将患者分为低危,中危-1,中危-2,高危组;再分别将每组患者按照有无血小板<100×109/L、染色体核型异常分为两组。结果 63例患者中,男30例,女33例;低危组6例,中危-1组13例,中危-2组27例,高危组17例;其中血小板<100×109/L者为10例,染色体核型异常者为13例,两种危险因素均有者2例,两个危险因素均无者为38例;相对应的转化为白血病的例数分别为3例、4例、2例和4例;两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 DIPSS-plus分级和转化为白血病之间无相关关系,血小板<100×109/L、染色体核型异常是原发性骨髓纤维化转变为白血病的高危因素,用这两个因素可以预测患者转白的风险,并且可以指导患者选择适合的治疗方案。

原发性骨髓纤维化不同治疗方案的疗效分析

目的探讨不同治疗方案在原发性骨髓纤维化治疗过程中的疗效。方法作者选择较为常用的两种治疗方案:强的松为主的治疗方案和干扰素为主的治疗方案,首先根据血常规特点将患者分成两组,分别应用不同治疗方案,根据治疗前后白细胞计数、血红蛋白测定、血小板计数的变化来评定疗效。结果强的松组的总有效率为43%,干扰素组总有效率为62%,两组患者均无不能耐受的不良反应,JAK-2突变基因阳性者治疗总体有效率为69%。结论血常规计数高者应用干扰素α-2b联合沙利度胺治疗,计数低者应用强的松联合沙利度胺治疗,治疗效果相当,可作为治疗原发性骨髓纤维化有效的治疗方法。

建立非基因整合原发性骨髓纤维化诱导性多能干细胞株

目的:利用诱导多能性干细胞(iPSC)技术建立原发性骨髓纤维化(PMF)诱导多能性干细胞系,为研究血液病的发生发展提供一个实验模型。方法:采用非基因整合型质粒重编程携带JAK2V617F突变的PMF患者骨髓来源的单个核细胞,诱导生成该患者特异的iPS细胞株。结果:采用此方法建立的iPS细胞株,在体外能够稳定传代,无外源性基因整合,多能性基因表达水平与人胚胎干细胞类似,在体内具有形成三胚层结构的能力。测序结果显示,所建立的患者的iPS细胞株携带不同负荷的JAK2V617F突变。结论:成功地建立非基因整合的PMF患者特异的iPS细胞株,这为研究PMF的发病机制、化疗药物筛选及实现精准化治疗提供了一个重要的疾病模型。

《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(2019年版)》解读——原发性骨髓纤维化从指南到实践

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)是由异常造血干细胞的克隆性增殖,导致进行性骨髓纤维化的一种骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)[1]。PMF主要临床表现包括进行性血细胞减少、髓外造血导致脾肿大、全身症状(如疲劳,盗汗,发热)、恶液质、骨痛、脾梗塞、瘙痒、血栓形成和出血等[2]。与其他BCR-ABL1融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(BCR-ABL1-negative MPN),如真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)相比,PMF向急性白血病转变的概率明显增加,约20%的PMF患者最终会转变为急性白血病,这些急变的患者预后极差;且PMF患者生活质量差,很多患者最终死于合并症,主要包括心血管事件、血细胞减少所致的感染和出血等[3]。2018年在美国血液学年会上梅奥诊所报告了从1967-2017年诊断的3 023例MPN患者疾病亚组间生存率,发现ET的中位总生存期为18年,PV为15年,而PMF只有4.4年,远远低于PV与ET。因此,近年来临床上对PMF的诊断与治疗极为重视。

原发性骨髓纤维化引起的继发性痛风1例

1病例资料患者男性,52岁,主因"间断多关节肿痛2年余"入院。患者2年前无诱因出现双足背肿痛,疼痛程度剧烈,局部发热红肿,外院诊断为"痛风",应用激素治疗有效。此后患者间断发作上述症状,约2～3 d疼痛最高,1周左右缓解,与饮食、天气等无明显相关。1年前发作关节逐渐累及双侧肘关节、腕关节、掌指关节(metacarpal phalangeal,MCP)及近端指间关节(proximal interphalangeal,PIP),双侧交替发作，并出现手背、掌指关节处皮下结节，伴晨僵20min，伴双腕、双肘关节活动受限。

原发性骨髓纤维化合并EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例

原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis,PMF）属于一种造血干细胞克隆性增殖性疾病,原因不明,以骨髓纤维组织增生伴髓外造血为特点。老年EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）在2008年版的世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类中,被作为新的类型单独列出[1]。

低剂量沙利度胺用于原发性骨髓纤维化治疗的可行性研究

目的:探讨低剂量沙利度胺用于原发性骨髓纤维化治疗的临床效果及不良反应。方法:选取笔者所在医院收治的25例原发性骨髓纤维化患者为研究对象,随机分为低剂量组(50 mg/d)和常规剂量组(首次50 mg/d,7 d后增加剂量至100 mg/d),其中低剂量组15例,常规剂量组10例。分析比较两组的总有效率,血红蛋白及脾脏大小等相关指标治疗前后变化情况及治疗后的不良反应。结果:低剂量组的总有效率60.0%,明显优于常规剂量组50.0%;治疗前,两组的血红蛋白、脾脏大小对比差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组的血红蛋白和脾脏大小均优于治疗前(P<0.05),且低剂量组的脾脏大小优于常规剂量组,差异有统计学意义(P<0.05),但两组血红蛋白比较,差异无统计学意义(P>0.05);低剂量组在治疗过程中不良反应发生率为13.3%(2/15),常规剂量组并发症发生率为50.0%(5/10),差异有统计学意义(P<0.05);但均未经处理便自行消失。结论:低剂量沙利度胺用于原发性骨髓纤维化治疗的临床效果显著,不良反应少,具有明显的临床效果,值得临床推广。