原发性骨髓纤维化脾肿大发生机制及靶向治疗进展

原发性骨髓纤维化是一种骨髓增殖性肿瘤,脾肿大是其突出的临床特征,通常被认为与脾脏的髓外造血有关。CXCL12/CXCR4轴的异常可以导致造血干细胞和造血祖细胞从骨髓迁移到脾脏从而引起脾内髓外造血。此外,低GATA1表达和细胞因子异常分泌被发现与脾肿大显著相关。随着JAK1/2抑制剂在临床中的使用,原发性骨髓纤维化患者的脾大症状得到了显著改善。本文将对原发性骨髓纤维化脾肿大的发生机制及靶向治疗研究进展作一综述。

史哲新教授治疗原发性骨髓纤维化经验总结

原发性骨髓纤维化是以骨髓不同程度的纤维组织增生为特征的骨髓增殖性肿瘤,属于血液系统疾病。该病常伴有不同程度的贫血、白细胞增多、髓外造血导致的脾肿大及疲乏、早饱感等一系列疾病特异性症状,少数患者可进展为急性白血病,该病严重影响患者的生活质量。中医药在治疗原发性骨髓纤维化方面具有自身优势及特色。史哲新教授从事中西医结合治疗血液病临床工作多年,总结归纳出该病中医病机与肝、脾功能失调密切相关,在疾病发生、发展过程中,痰浊、血瘀等病理产物生成并逐渐积累,其中以血瘀为主导,着而不去成积,邪盛毒生,毒邪侵犯骨髓而发病。原发性骨髓纤维化病位可累及髓,损伤在气血,显现于腹内癥积。史师围绕其核心病机,采取辨病与辨证相结合的方式治疗疾病。史哲新教授认为原发性骨髓纤维化的治疗重点在活血化瘀,痰瘀兼治、解毒散结以消阻滞;同时强调顾护脾胃的重要性,养后天以固先天;分辨机体疲乏病机,据此施以补气或化气之法。中医药参与治疗原发性骨髓纤维化临床效果更佳。故文章结合医案一则对史哲新教授治疗原发性骨髓纤维化的经验进行总结,以期为临床提供一定参考。

CalliSpheres D-TACE与c-TACE治疗原发性肝癌对肝纤维化和肝功能的影响

目的比较CalliSpheres载药微球经动脉化疗栓塞术(D-TACE)与传统经动脉化疗栓塞术(c-TACE)治疗原发性肝癌对肝纤维化和肝功能的影响。方法纳入2020年10月至2022年10月徐州市肿瘤医院诊断为原发性肝癌的患者40例,其中D-TACE 20例,c-TACE 20例。对比两组患者TACE术前、术后5 d和1个月的透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢNP)、Ⅳ型胶原(CⅣ)和层黏蛋白(LN)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)、凝血酶原时间(PT)指标。结果D-TACE组与c-TACE组技术成功率均为100%,全部患者栓塞后造影均示肿瘤染色完全消失。术后5 d,两组患者HA、LN、PⅢNP、CⅣ均较术前升高(P<0.05);c-TACE组HA、LN、CⅣ值高于D-TACE组(P<0.05)。术后1个月,D-TACE组HA较术前升高(P<0.05);c-TACE组HA、LN较术前升高(P<0.05);c-TACE组HA、LN值高于D-TACE组(P<0.05)。术后5 d,D-TACE组AST、PT较术前升高,Alb较术前下降(P<0.05);c-TACE组ALT、AST、TBil、PT较术前升高,Alb较术前下降(P<0.05);c-TACE组ALT、AST高于D-TACE组,Alb低于D-TACE组(P<0.05)。结论CalliSpheres D-TACE与c-TACE术后均会加重肝纤维化并引起肝功能损伤,Calli Spheres D-TACE对于肝纤维化和肝功能的损伤程度均较c-TACE轻。

骨髓形态学对早期原发性骨髓纤维化与原发性血小板增多症的诊断价值

目的探讨骨髓巨核细胞病理特征、临床特征及基因突变在早期原发性骨髓纤维化(pre-PMF)及原发性血小板增多症(ET)鉴别诊断中的价值。方法收集2010年1月至2020年12月68例既往根据2008版世界卫生组织(WHO)骨髓增生性肿瘤(MPN)诊断标准初诊为原发性骨髓纤维化(PMF)及ET的患者,依据2016年版WHO诊断标准对患者骨髓活检组织切片进行重新评估,并收集其实验室检查、临床特征、诊断分型及基因突变检测等结果进行统计分析。结果依据更新诊断标准重新分型后,ET患者23例,PMF患者45例,其中pre-PMF 22例(占PMF的49%),明显期原发性骨髓纤维化(overt-PMF)23例(占PMF的51%)。男性35例(51%)、女性33例(49%),年龄≥65岁患者24例(35%),白细胞增多35例(51%),贫血17例(25%),血小板降低10例(15%),脾肿大25例(37%)。pre-PMF组Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型巨核细胞百分比均高于ET组(P均<0.01),ET组Ⅳ型巨核细胞百分比高于pre-PMF组(P<0.01)。ET、pre-PMF和overt-PMF组的JAK2V617F、CALR、MPL驱动基因突变差异均无统计学意义(P>0.05)。结论ET和pre-PMF患者骨髓巨核细胞病理改变不同,结合JAK2V617F、CALR、MPL驱动基因突变及纤维增生分级及临床特征对于pre-PMF和ET具有鉴别诊断价值。

原发性骨髓纤维化合并ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤1例及文献复习

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis, PMF)其特征是造血干/祖细胞来源的克隆性骨髓增殖,是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病。临床症状多样化,常包括体质性症状(发热、乏力、骨痛及盗汗等)、贫血及脾大、髓外造血等。好发于中老年人,发病率约为0.3~0.6/10万[1]。

芦可替尼通过骨髓源性外泌体抑制原发性骨髓纤维化的血管新生

目的探究芦可替尼能否在外泌体层面通过抑制血管新生减缓原发性骨髓纤维化(PMF)发展。方法采集3例初诊PMF患者治疗前(初诊组)和芦可替尼治疗3个月后(芦可替尼组)及3例原发免疫性血小板减少症患者(对照组)的骨髓液,提取外泌体。采用蛋白质印迹法检测外泌体中促血管新生相关因子的蛋白质表达水平。将外泌体与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)共培养24 h后,采用CCK-8法检测HUVEC的增殖活力,采用流式细胞术检测HUVEC细胞周期分布,采用划痕实验和Transwell侵袭实验检测HUVEC的迁移和侵袭能力,采用qPCR和蛋白质印迹法检测HUVEC中侵袭增殖相关因子的mRNA和蛋白质表达水平。结果与对照组相比,初诊组外泌体中血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF受体1(VEGFR1)、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、环氧合酶-2(COX-2)表达水平均增加(均P<0.01);芦可替尼组VEGF、VEGFR1、HIF-1α、COX-2表达水平均低于初诊组(均P<0.01)。与初诊组外泌体共培养的HUVEC增殖、迁移和侵袭能力相较于对照组均增强(均P<0.05),而与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC增殖、迁移和侵袭能力较初诊组下降(均P<0.05)。与初诊组外泌体共培养的HUVEC中S期细胞占比高于对照组,与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC中S期细胞占比低于初诊组。与对照组相比,与初诊组外泌体共培养的HUVEC中基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、局部黏着斑激酶(FAK)、增殖细胞核抗原(PCNA)mRNA和蛋白质表达水平均较高(均P<0.01);与芦可替尼组外泌体共培养的HUVEC中MMP-2、MMP-9、FAK、PCNA mRNA和蛋白质表达水平均较初诊组下降(均P<0.01)。结论体外实验中,PMF初诊患者骨髓源性外泌体可通过血管新生机制促进PMF进展,芦可替尼能够在外泌体层面抑制血管新生从而发挥PMF治疗作用。

58例原发性骨髓纤维化骨髓病理诊断分析

目的探讨原发性骨髓纤维化(PMF)骨髓病理特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断。方法对58例PMF患者的骨髓活检、网银染色、免疫组织化学、JAK2 V617F、CALR 9号外显子、MPL 10号外显子及BCR/ABL1融合基因检测结果进行回顾性分析。结果58例PMF患者骨髓活检造血组织容量在40%~90VOL%之间,15.5%(9/58)为PMF前期。79.3%(46/58)为PMF期。5.2%(3/58)为PMF伴骨硬化期。免疫组化证实粒系、红系及巨核三系分布情况,分子检测JAK2 V617F、CALR 9号外显子及MPL 10号外显子,70.7%(41/58)突变阳性。结论骨髓活检病理中以PMF期常见,鉴于PMF前期与ET及CML较难鉴别,诊断需结合临床表现、病理组织学特点、免疫组化及相关基因检测综合诊断。

瞬时弹性成像技术和无创诊断模型诊断原发性胆汁性胆管炎患者肝纤维化效能研究

目的研究瞬时弹性成像技术(TE)和常用的无创诊断模型诊断原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者组织学分期的效能。方法2019年1月~2023年8月首都医科大学附属北京佑安医院就诊的PBC患者117例,均接受肝活检、肝脏硬度检测(LSM)和常规实验室检查,计算天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值(APRI)、基于4因子的肝纤维化指数(FIB-4)、γ-谷氨酰转肽酶/血小板比值(GPR)、Sheth指数、King’s评分、哥德堡大学肝硬化指数(GUCI)评分、白蛋白-胆红素(ALBI)评分和总胆汁酸-红细胞体积分布宽度(TR)评分。应用ROC曲线分析判断各指标的诊断效能。结果在117例PBC患者中,病理学诊断I期17例,II期59例、III期34例和IV期7例;APRI诊断PBC II期以上的AUC最大,为0.875(0.776~0.974),其敏感性为75.8%,特异性为87.5%,阳性预测值为76.5%和阴性预测值为87.0%,其次是GUCI评分,其AUC=0.871(0.766~0.976),其效能分别为88.7%、75.0%、65.6%和92.4%。结论APRI是一种简便、廉价的非侵入性预测指标,用于判断II以上PBC患者有良好的诊断效能,值得临床扩大验证。

肝纤维化与急性缺血性脑卒中患者血管内治疗后发生sICH的相关性

目的 探讨肝纤维化与急性缺血性脑卒中(AIS)患者血管内治疗后发生症状性颅内出血(sICH)的相关性。方法 选取80例AIS患者作为研究对象,根据血管内治疗后是否发生sICH分为sICH组和无sICH组。比较两组患者的临床资料。采用多因素Logistic回归模型分析AIS患者血管内治疗后发生sICH的危险因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析入院时基于4因子的纤维化指数(FIB-4)预测sICH的效能。结果 血管内治疗术后36 h内,15例(18.75%)患者发生sICH。sICH组和非sICH患者的年龄、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、入院时FIB-4比较,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,入院时NIHSS评分较高、入院时FIB-4较高、高龄为AIS患者血管内治疗后发生sICH的危险因素(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,入院时FIB-4预测AIS患者血管内治疗后sICH的曲线下面积为0.815。结论 入院时FIB-4与AIS患者血管内治疗后发生sICH有关,其可作为sICH的预测因子。

囊性纤维化基因治疗研究进展

囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是由囊性纤维化跨膜调节因子(cystic fibrosis transmembrane regulator,CFTR)突变引起的常染色体隐性遗传病,其引起的肺部疾病也是致死的主要病因。自1938年发现该疾病以来,CF的治疗仅限于对症治疗,2012年CFTR调节剂的出现,明显改善了患者的健康状况与生活质量,但由于存在多种CF致病相关的突变,突变特异性靶向药物并不适用于所有遗传变异,也无法纠正疾病多系统的症状。相比之下,基因疗法不受患者基因型限制,适用于所有患者并可以彻底治愈CF,但该疗法至今仍未取得期望疗效。综述简要介绍了CF的发展历史,讨论了CF基因治疗的研究进展以及存在的问题,以期能够推动CF基因治疗的发展并为治疗其他复杂疾病提供借鉴。

特发性肺纤维化肺移植受者术后严重原发性移植物功能障碍预后模型的建立

目的探索性构建基于机器学习算法预测特发性肺纤维化(IPF)肺移植受者术后原发性移植物功能障碍(PGD)的预后模型。方法回顾性分析226例行肺移植手术的IPF患者的资料。所有入组患者按7∶3随机划分为训练集和测试集。利用正则化logistic回归、随机森林、支持向量机和人工神经网络4种方法,通过变量筛选、构建模型、模型调优流程构建模型。使用受试者工作特征曲线下面积(AUC)、阳性预测值、阴性预测值和准确度进行模型性能评估。结果共筛选出16个关键特征用于建模。4种预后模型的AUC值均>0.7。DeLong检验和McNemar检验发现模型间性能差异无统计学意义(均为P>0.05)。结论基于4种机器学习算法初步构建了肺移植术后3级PGD的预后模型。各模型整体预测性能相似,均可对IPF患者肺移植术后3级PGD进行较好的预测。

软坚四逆散改善原发性肝癌术后患者免疫功能及肝纤维化的效果评价

目的针对软坚四逆散对原发性肝癌术后患者免疫功能及肝纤维化的改善效果进行分析。方法选取2021年5月—2023年5月赤峰市肿瘤医院收治的101例行肝动脉化疗栓塞术后的原发性肝癌患者作为研究对象,以随机数表法将其分为对照组(n=51)和观察组(n=50)。对照组接受术后对症治疗,观察组在对照组治疗方案的基础上联合软坚四逆散治疗,两组干预时间均为3个月。比较两组各项指标(临床疗效、中医证候积分、免疫功能、肝纤维化及安全性)。结果观察组治疗后的临床总有效率以及疾病控制率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);相比治疗前,两组患者治疗后的各项中医证候积分(面色苍白、胸闷气短、头晕目眩、脉细弱及舌苔淡薄)、血清LN、HA、PCⅢ均降低,且观察组均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);相比治疗前,对照组患者治疗后的CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)水平均降低,观察组治疗后的上述指标均升高,且观察组均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);对照组治疗后的CD8^(+)升高,观察组治疗后的该项指标降低且低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗期间的不良反应总发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论在原发性肝癌术后患者的治疗中,应用软坚四逆散有利于减轻临床症状,改善其机体免疫功能及肝纤维化程度,同时具备更高的安全性。

腹腔镜肝癌根治术治疗原发性肝癌的效果及对炎性因子、肝纤维化相关因子水平的影响

目的:探究腹腔镜肝癌根治术治疗原发性肝癌(HCC)的效果及对患者炎性因子、肝纤维化相关因子水平的影响。方法:选择徐州市第一人民医院2019年9月至2022年9月收治的50例HCC患者为研究对象,依据自愿原则将患者分为研讨组、常模组,前者采用腹腔镜肝癌根治术治疗,后者采用开腹手术治疗。对比两组的手术相关指标、炎性因子水平、肝纤维化相关因子水平及术后并发症的发生率。结果:研讨组的手术时间、住院时间均短于常模组,术中出血量少于常模组,切口长度短于常模组,术后疼痛评分低于常模组(t=3.160、5.860、25.736、18.349、8.809,P均<0.05)。治疗后,研讨组的白细胞介素-2(IL-2)水平高于常模组,白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平均低于常模组(t=3.160、8.809、5.860、25.736、18.349,P均<0.05)。治疗后,研讨组的Ⅲ前胶原肽(PⅢP)、透明质酸(HA)、Ⅰ型前胶原羧基端肽(PⅠCP)水平均低于常模组(t=2.991、3.417、2.989,P均<0.05)。研讨组术后并发症的发生率为0.00%,显著低于常模组的16.00%(χ2=4.348,P<0.05)。结论:HCC患者采用腹腔镜肝癌根治术治疗能有效提升治疗效果,降低机体炎性因子和肝纤维化相关因子的表达水平,且术后并发症的发生率低,有利于患者术后恢复,值得临床推广应用。

原发性骨髓纤维化并发增殖型坏疽性脓皮病

报告1例原发骨髓纤维化伴增殖型坏疽性脓皮病。患者男,63岁。左颈后反复肿块伴疼痛2年余。皮肤科检查:左颈后可见一紫红色肿块,中央见深在性溃疡,表面见大量脓性分泌物,边缘隆起,压痛阳性,周围见炎性丘疹及丘脓疱疹。皮损病理组织:真皮及毛囊周围可见大量中性粒细胞浸润,局部中性白细胞聚集形成脓肿。骨髓组织病理符合原发性骨髓纤维化。诊断:原发性骨髓纤维化并发增殖型坏疽性脓皮病。予小剂量糖皮质激素治疗后皮损逐渐消退,停药后仍有复发。

李达辨治原发性骨髓纤维化经验

原发性骨髓纤维化(PMF)是一种恶性骨髓增殖性疾病,西医目前尚无特效疗法,中医药在改善症状、缓解病情、增效减毒方面独具优势。李达教授衷中参西,病证结合、多维辨析,认为瘀毒内蕴、脾肾两虚、正衰毒亢是PMF的基本病机,故临证以扶正祛邪为治则,提出健脾补肾、活血解毒、和解增效等治法,将内服与外敷有机结合,有效地改善了PMF患者贫血、巨脾及骨髓纤维化表现。附验案1则。

脾切除治疗原发性骨髓纤维化适应证的探讨

目的:探讨脾切除治疗原发性骨髓纤维化的可行性及其效果。方法:回顾性分析我院2000年1月至2006年12月间收治的5例行脾切除治疗原发性骨髓纤维化的病人资料。结果:本组病人均行脾切除术,其中2例加行贲门周围血管离断术．术后发生脾窝积液1例,肺部感染1例。随访3月至5年,病人贫血状况、左上腹疼痛症状均得到缓解,生活质量得到改善。结论:脾切除对有适应证的原发性骨髓纤维化是可行的治疗手段,可明显改善病人的症状,提高生活质量。

《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(2019年版)》解读——原发性骨髓纤维化从指南到实践

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)是由异常造血干细胞的克隆性增殖,导致进行性骨髓纤维化的一种骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)[1]。PMF主要临床表现包括进行性血细胞减少、髓外造血导致脾肿大、全身症状(如疲劳,盗汗,发热)、恶液质、骨痛、脾梗塞、瘙痒、血栓形成和出血等[2]。与其他BCR-ABL1融合基因阴性的骨髓增殖性肿瘤(BCR-ABL1-negative MPN),如真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)相比,PMF向急性白血病转变的概率明显增加,约20%的PMF患者最终会转变为急性白血病,这些急变的患者预后极差;且PMF患者生活质量差,很多患者最终死于合并症,主要包括心血管事件、血细胞减少所致的感染和出血等[3]。2018年在美国血液学年会上梅奥诊所报告了从1967-2017年诊断的3 023例MPN患者疾病亚组间生存率,发现ET的中位总生存期为18年,PV为15年,而PMF只有4.4年,远远低于PV与ET。因此,近年来临床上对PMF的诊断与治疗极为重视。

邓成珊攻补兼施治疗原发性骨髓纤维化经验

原发性骨髓纤维化属中医"虚劳""积聚""髓枯"等病范畴,邓成珊教授认为本病系形神过耗,劳倦内伤所致,病性本虚而标实。其本虚主要责之于脾肾两脏,标实则以瘀血为基础,或久蕴化毒,或兼有湿热、水饮。治疗当攻补兼施,补益脾肾,活血化瘀,散结软坚。在辨证论治的基础上常用桃仁、赤芍、丹参、鳖甲等药物。

原发性骨髓纤维化不同治疗方案的疗效分析

目的探讨不同治疗方案在原发性骨髓纤维化治疗过程中的疗效。方法作者选择较为常用的两种治疗方案:强的松为主的治疗方案和干扰素为主的治疗方案,首先根据血常规特点将患者分成两组,分别应用不同治疗方案,根据治疗前后白细胞计数、血红蛋白测定、血小板计数的变化来评定疗效。结果强的松组的总有效率为43%,干扰素组总有效率为62%,两组患者均无不能耐受的不良反应,JAK-2突变基因阳性者治疗总体有效率为69%。结论血常规计数高者应用干扰素α-2b联合沙利度胺治疗,计数低者应用强的松联合沙利度胺治疗,治疗效果相当,可作为治疗原发性骨髓纤维化有效的治疗方法。