基于单细胞测序探究去势抵抗性前列腺癌肿瘤微环境及细胞间通讯相关信号分子

目的:探究去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的肿瘤微环境中相关信号分子,并分析其与肿瘤发生发展之间的关系。方法:通过基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)中CRPC患者的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据(GSE137829),分析CRPC肿瘤微环境的主要组成成分;通过CellPhoneDB分析微环境中不同细胞间的相互作用,重点揭示肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)与恶性上皮细胞之间的联系;应用CellChat分析CAFs与恶性上皮细胞通讯相关的信号分子,结合肿瘤基因组图谱前列腺癌(TCGA-PRAD)的数据,寻找与CRPC患者预后密切相关的信号分子。使用siRNA在CRPC细胞中敲低相关信号分子Delta样经典Notch配体3(DLL3),并通过实时荧光定量PCR、蛋白质印迹实验验证敲低效率。通过CCK8法、EdU实验以及Transwell和含有基质胶的Transwell实验,探究DLL3对CRPC细胞增殖、迁移、侵袭等生物学行为的影响。单基因差异分析以及过表征富集分析(ORA)、基因集富集分析(GSEA)寻找DLL3相关差异表达基因富集的通路。结果:单细胞转录组测序结果表明,CRPC肿瘤微环境的主要细胞组成包括恶性上皮细胞、CAFs以及免疫细胞等。CAFs与恶性上皮细胞之间通过通讯相关信号分子相互作用实现紧密的通讯,共筛选出CAFs与恶性上皮细胞通讯密切相关的信号分子63个;单因素Cox回归分析显示关键信号分子肿瘤坏死因子相关配体超家族成员12(TNFSF12)以及DLL3转录本的表达与CRPC患者预后显著相关,其中DLL3高表达与CRPC患者不良预后显著相关。体外实验结果表明,敲低DLL3显著抑制CRPC细胞的生长、增殖、迁移和侵袭能力。KEGG和GSEA富集分析表明,DLL3相关差异表达基因在代谢相关通路中显著富集。结论:肿瘤微环境中CAFs与恶性上皮细胞之间通过细胞间通讯相关信号分子实现紧密通讯,其中DLL3的表达与患者预后呈负相关,且影响CRPC细胞生物学行为,DLL3或是人CRPC恶性进展的关键信号分子。

肿瘤微环境促进去势抵抗性前列腺癌进展的分子机制研究

目的探索前列腺癌获得去势抵抗性转移能力的分子机制。方法采集、分离和测定健康志愿者(Control组)、原位前列腺癌(Local PC组)和去势抵抗性前列腺癌(mCRPC组)患者外周静脉血外泌体中微小RNA(miR)-130a的水平。收集上述前列腺患者癌组织,流式细胞术测定癌组织浸润M2样巨噬细胞比例。Western blot测定癌组织单核细胞趋化蛋白诱导蛋白3(MCPIP3)表达水平。酶联免疫吸附试验法测定癌组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-17A(IL-17A)水平。体外建立小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞和人前列腺癌LNCaP细胞共培养体系。添加脂多糖(LPS)和白介素-4(IL-4)分别诱导RAW264.7细胞发生M1和M2极化。测定共培养体系中LNCaP细胞在有/无恩杂鲁胺情况下的增殖能力。结果与Control组比较,mCRPC组血浆外泌体中miR-130a相对表达水平显著升高(P<0.05),Local PC组差异无统计学意义(P>0.05)。与Local PC组比较,mCRPC组血浆外泌体中miR-130a相对表达水平显著升高,癌组织中浸润的M2样巨噬细胞数量所占百分比增多,癌组织中MCPIP3的相对表达水平降低,IL-17A水平上调(P<0.05),TNF-α水平差异无统计学意义(P>0.05)。与M2样巨噬细胞共培养的LNCaP细胞增殖和去势抵抗性增殖能力高于与M1样巨噬细胞共培养的LNCaP细胞。结论前列腺癌细胞通过外泌体释放高水平的miR-130a改变肿瘤微环境,引起巨噬细胞M2样极化并大量浸润癌组织,同时释放高水平IL-17A,形成促前列腺癌获得去势抵抗性生长和转移的肿瘤免疫微环境。

PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌有效性及安全性的Meta分析

目的:系统评价PARPi治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的有效性及安全性,以期为临床决策供循证医学证据。方法:依据纳入和排除标准,网络检索2015年1月~2023年6月PubMed、Web of Science、Embace、Clinicial.gov中有关PARPi治疗mCRPC的随机对照试验文献,使用RevMan5.4及Stata17.0软件对数据进行Meta分析。结果:纳入7篇随机对照试验文献,共1888例患者。Meta分析结果表明,与非PARPi组比较,PARPi组(PARPi联合或不联合抗激素治疗)可提高mCRPC的放射学无进展生存期(HR=0.52,95%CI=0.34~0.78)和总生存期(HR=0.72,95%CI=0.60~0.86),差异均有统计学意义(P<0.05)。在安全性方面,PARPi组1~2级骨痛、背痛、贫血、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、乏力不良反应发生率明显高于非PARPi组,差异均有统计学意义(P<0.05);≥3级上述不良反应中与非PARPi组比较,PARPi组中只有恶心和贫血不良反应发生率较高,差异均有统计学意义(P<0.05),而骨痛、背痛、中性粒细胞减少、呕吐、腹泻、乏力两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:与非PARPi比较,PARPi联合或不联合抗激素治疗可提高mCRPC的放射学无进展生存期和总生存期,3级及以上不良反应发生率低,值得在临床上推广应用。

225Ac-PSMA治疗转移型去势抵抗性前列腺癌研究进展

前列腺癌在全球男性中的发病率高居第二位,也是我国男性患癌死亡的主要病因。转移型去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC)是前列腺癌进展的终末阶段,也是治疗的难点。既往治疗方式包括新型内分泌治疗、化疗、PARP抑制剂、免疫靶向治疗和放射性核素治疗等。前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)是放射性核素治疗的热门靶点,β核素177Lu已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗PSMA阳性的mCRPC患者,α核素223Ra也逐渐进入我国研究者的视野被推荐用于治疗骨转移患者。225Ac在当前研究中显示出抗肿瘤活性显著、安全性相对较高的特点,存在广阔的应用前景。本文将从现状、疗效分析、毒性等方面对在国内鲜有报道的基于PSMA靶点的新放射性核素—锕元素(Actinium-225,225Ac)的相关治疗研究进展进行综述,以帮助临床工作者和科研人员把握前列腺癌放射性核素治疗的前沿动态,辅助其科学决策。遗憾的是,现有研究基本为单中心的回顾性研究,尚缺乏国际范围内的多中心、前瞻性队列研究和临床试验。225Ac治疗的主要副作用有口干症、肾毒性和血液学毒性(如贫血、白细胞减少和血小板减少)等。研究者们对于225Ac的毒性及其不良反应机制的了解仍不全面,对相关联合序贯疗法的研究还不够深入,因此距离正式获批应用于临床还有很多工作需要完成。

去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的形成机制及其免疫治疗研究进展

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是困扰全球男性的恶性生殖系统疾病,疾病起始阶段对雄激素剥夺疗法(ADT)表现出良好应答。然而,患者不可避免地出现激素抵抗,从而进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),极大降低患者生存率。临床上对CRPC研究主要围绕雄激素受体(AR)展开,此外也存在AR旁路途径。本综述将围绕雄激素受体依赖与旁路两种途径,讨论CRPC的形成机制,以及针对CRPC患者的免疫治疗方案的研究进展。

细胞外囊泡在去势抵抗性前列腺癌中的应用及研究进展

前列腺癌是男性中第二常见的恶性肿瘤,过去10年间,前列腺癌生物标志物的研究取得显著进展,尤其在尿液和血液检测领域。液体活检是一种微创方法,通过检测循环肿瘤细胞、细胞游离DNA和细胞外囊泡(EVs)中的癌症相关分子,揭示癌症的异质性和获得耐药性。EVs作为细胞衍生的囊泡,内含核酸、蛋白质和脂质等多种分子,可从癌症患者的尿液、血浆和血清中分离。EVs的分泌不仅促进癌症的进展、转移和耐药性,还可作为诊断高级别前列腺癌及预测去势抵抗性前列腺癌疾病进展的有效工具。本文综述EVs在去势抵抗性前列腺癌诊断和疾病进展预测中的应用,并探讨其在癌症进程中的生物学功能。

依托泊苷联合顺铂化疗方案对常规治疗失败的去势抵抗性前列腺癌患者肿瘤标志物水平及生存情况的影响

目的探讨依托泊苷联合顺铂化疗方案对常规治疗失败的去势抵抗性前列腺癌患者肿瘤标志物水平及生存情况的影响。方法选取2019年6月至2021年6月陕西中医药大学附属医院和陕西中医药大学第二附属医院共同收治的80例常规治疗失败的去势抵抗性前列腺癌患者为研究对象,随机将其分为对照组和观察组,各40例。对照组采用多西他赛联合泼尼松化疗方案治疗,观察组采用依托泊苷联合顺铂化疗方案治疗。比较两组的治疗效果。结果观察组的治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组的前列腺特异性抗原(PSA)、癌胚抗原(CEA)、前列腺特异性酸性磷酸酶(PSAP)水平低于对照组(P<0.05)。观察组的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)长于对照组(P<0.05);治疗后,观察组的前列腺癌患者生活质量测定量表(FACT-P)评分高于对照组(P<0.05)。结论依托泊苷联合顺铂化疗方案治疗常规治疗失败的去势抵抗性前列腺癌患者可提高临床疗效,降低肿瘤标志物水平,改善患者的生存情况,值得推广。

Clinical Cancer Research:阿比特龙或恩杂鲁胺耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌中循环肿瘤细胞全基因组拷贝数改变

新一代组织基因测序的方法推进了现阶段对于转移性前列腺癌的基因组的研究。这些测序显示了转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）基因组差异明显。

NDRG1过表达对去势抵抗性前列腺癌耐药细胞株C4-2/ENZA耐药性的影响及其机制

目的:探讨N-myc下游调节基因1(NDRG1)对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)恩杂鲁胺(ENZA)耐药的影响,并阐明其作用机制。方法:体外培养人CRPC C4-2细胞和ENZA耐药株C4-2/ENZA细胞,采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测C4-2/ENZA细胞及其亲本C4-2细胞中NDRG1 mRNA表达水平,Western blotting法检测C4-2/ENZA细胞及其亲本C4-2细胞中NDRG1、雄激素受体(AR)和前列腺特异性抗原(PSA)蛋白表达水平,以验证细胞转染效率。将C4-2/ENZA细胞分为空白组(正常培养不进行处理)、阴性对照慢病毒(Lv-NC)组(转染Lv-NC)、Lv-NDRG1组(转染Lv-NDRG1)、Lv-NC+ENZA组(转染Lv-NC后加入ENZA处理)、Lv-NDRG1+ENZA组(转染Lv-NDRG1后加入ENZA处理)、Lv-NDRG1+表皮生长因子(EGF)组(转染Lv-NDRG1后加入EGF处理)和Lv-NDRG1+EGF+ENZA组(转染Lv-NDRG1后加入EGF和ENZA处理)。采用噻唑蓝(MTT)法检测各组细胞半数抑制浓度(IC_(50))、耐药指数(RI)和细胞增殖活性,流式细胞术检测各组细胞凋亡率,RT-qPCR法检测各组细胞中NDRG1 mRNA表达水平,Western blotting法检测各组细胞中NDRG1、AR、第213位丝氨酸磷酸化雄激素受体(p-ARSer^(213))、第81位丝氨酸磷酸化雄激素受体(p-ARSer^(81))和PSA蛋白表达水平。结果:与C4-2细胞比较,C4-2/ENZA细胞中NDRG1 mRNA和蛋白表达水平均明显降低(P<0.01),AR和PSA蛋白表达水平明显升高(P<0.01),提示ENZA耐药株C4-2/ENZA中NDRG1低表达;与Lv-NC组比较,LvNDRG1组细胞中NDRG1 mRNA和蛋白表达水平均明显升高(P<0.01),提示成功构建NDRG1基因过表达C4-2/ENZA耐药细胞株。MTT法,与C4-2细胞比较,C4-2/ENZA细胞IC_(50)明显升高(P<0.01),RI为17.78;与Lv-NC组比较,Lv-NDRG1组C4-2/ENZA细胞IC_(50)明显降低(P<0.01)。EGF处理24 h,与Lv-NC组比较,Lv-NC+EGF组C4-2/ENZA细胞IC_(50)明显升高(P<0.01);与Lv-NDRG1组比较,Lv-NDRG1+EGF组C4-2/ENZA细胞IC_(50)明显升高(P<0.01)。与ENZA处理前比较,不同浓度ENZA处理24 h,C4-2和C4-2/ENZA细胞增殖活性均逐渐降低(F=223.80,P<0.01;F=81.46,P<0.01)。ENZA处理24 h,与Lv-NC组比较,Lv-NDRG1组C4-2/ENZA细胞增殖活性明显降低(P<0.01)。EGF处理24 h,与Lv-NC组比较,Lv-NC+EGF组C4-2/ENZA细胞增殖活性明显升高(P<0.01),Lv-NDRG1+EGF组C4-2/ENZA细胞增殖活性明显降低(P<0.01)。选择10.000μmol·L^(-1) ENZA和干预24 h作为后续检测浓度及时间点。流式细胞术,ENZA处理24 h,与Lv-NC组比较,Lv-NDRG1组细胞凋亡率明显升高(P<0.01);与Lv-NC+ENZA组比较,Lv-NDRG1+ENZA组细胞凋亡率明显升高(P<0.01)。EGF处理24h,与Lv-NDRG1组比较,Lv-NDRG1+EGF组细胞凋亡率明显降低(P<0.01),Lv-NDRG1+ENZA组细胞凋亡率明显升高(P<0.01);与Lv-NDRG1+ENZA组比较,Lv-NDRG1+EGF+ENZA组细胞凋亡率明显降低(P<0.01)。Western blotting法,ENZA处理24 h,与Lv-NC组比较,Lv-NDRG1组细胞中AR和PSA蛋白表达水平及p-ARSer^(213)/AR和p-ARSer^(81)/AR比值均明显降低(P<0.05或P<0.01)。EGF处理24 h,与Lv-NC组比较,Lv-NC+EGF组细胞中AR和PSA蛋白表达水平及p-ARSer^(213)/AR和p-ARSer^(81)/AR比值均明显升高(P<0.05或P<0.01);与Lv-NDRG1组比较,Lv-NDRG1+EGF组细胞中AR和PSA蛋白表达水平及p-ARSer^(213)/AR和p-ARSer^(81)/AR比值均明显升高(P<0.01)。结论:NDRG1过表达可降低CRPC对ENZA的耐药性,其作用机制可能与抑制AR信号转导有关。

阿比特龙、多西他赛分别联合泼尼松对转移性去势抵抗性前列腺癌的近期疗效及对血清指标的影响

目的分析阿比特龙(ABI)、多西他赛(DOC)分别联合泼尼松对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的近期疗效及对患者疾病相关血清指标的影响。方法选取2022年1月至2023年4月皖南医学院第二附属医院收治的64例mCRPC患者作为研究对象。采用随机数字表法分为试验组和对照组,各32例。试验组接受ABI联合泼尼松治疗,对照组接受DOC联合泼尼松治疗。比较两组治疗后近期疗效,比较两组治疗前后疾病相关血清指标及尿流动力学指标,比较两组治疗期间不良反应发生情况。结果治疗后,试验组近期疾病控制率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较,治疗后两组前列腺特异性抗原(PSA)、睾酮(T)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、剩余尿量及神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平降低,且试验组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较,治疗后两组最大尿流率均升高,且试验组高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组治疗期间不良反应发生率低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论ABI联合泼尼松对mCRPC的近期疗效优于DOC联合泼尼松,可更好地调节疾病相关血清指标,改善尿流动力学,安全性更高。

阿帕鲁胺联合DP方案治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床效果

目的探究阿帕鲁胺联合DP方案(多西他赛+泼尼松)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床效果。方法选取2020年1月至2022年1月郑州大学第一附属医院诊治的82例转移性去势抵抗性前列腺癌患者作为研究对象。根据治疗方法分组,对照组42例接受DP方案治疗,治疗组40例接受阿帕鲁胺联合DP方案治疗。比较两组临床疗效、血清前列腺特异性抗原及睾酮水平、不良反应、生存情况。结果治疗组客观缓解率(70.00%)高于对照组(47.62%)(P<0.05)。治疗组治疗后前列腺特异性抗原和睾酮水平均低于对照组(P<0.05)。两组患者仅对照组发生2例Ⅲ级消化道反应(恶心),其余均为Ⅰ~Ⅱ级轻度不良反应。治疗组发生消化道反应(恶心)16例(40.00%)、白细胞降低11例(27.50%)、脱发8例(20.00%)、乏力6例(15.00%)、肝毒性4例(10.00%)、中粒性细胞减少2例(5.00%);对照组发生消化道反应(恶心)14例(33.33%)、白细胞降低4例(9.52%)、脱发9例(21.43%)、乏力5例(11.90%)、肝毒性2例(4.76%)、中粒性细胞减少1例(2.38%),两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组和对照组中位前列腺特异性抗原无进展生存期分别为8.4个月(95%CI:11.87~13.88)、7.0个月(95%CI:10.57~12.72),治疗组前列腺特异性抗原无进展生存期长于对照组(P<0.05)。结论阿帕鲁胺联合DP方案治疗转移性去势抵抗性前列腺癌效果明显,能有效改善前列腺特异性抗原及睾酮水平,未增加不良反应,可延长前列腺特异性抗原无进展生存期。

周期蛋白依赖性激酶5对去势抵抗性前列腺癌细胞生长及侵袭转移的影响

目的研究周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞DU145生长及侵袭转移的影响。方法将CDK5小分子抑制剂20-223添加到细胞中,根据其浓度分为对照组(20-223浓度为0.00μmol/L)、2.00μmol/L组(20-223浓度为2.00μmol/L)、4.00μmol/L组(20-223浓度为4.00μmol/L)以及8.00μmol/L组(20-223浓度为8.00μmol/L),每组100株。采用CDK5小干扰RNA(siRNA)干扰CDK5在DU145细胞内的表达,CDK5抑制剂20-223抑制CDK5在DU145细胞内的活性;采用噻唑蓝(MTT)检测细胞生长活力,单克隆形成实验测定细胞增殖能力,采用膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素(AnnexinV-FITC)和碘化丙啶(PI)双染法测定细胞凋亡,划痕实验和Transwell实验测定细胞的迁移能力,Western Blot测定Myc促癌基因(c-Myc)、SRY-box转录因子4(SOX4)及侵袭转移相关蛋白的表达情况。对比分析CDK5抑制剂20-223对CRPC细胞DU145生长、凋亡、侵袭转移能力,以及四组细胞c-Myc、SOX4、上皮间质转化(EMT)相关蛋白的表达量。结果在用药后24、48、72 h的细胞生长抑制率方面,2.00μmol/L组、4.00μmol/L组、8.00μmol/L组均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。CRPC细胞DU145生长活力随着CDK5抑制剂的浓度升高而降低,其生长受到显著抑制。2.00μmol/L组、4.00μmol/L组、8.00μmol/L组用药后48 h Q1象限、Q2象限、Q3象限、Q4象限的细胞凋亡率均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。4.00μmol/L组在用药后48 h的迁移率(2.28%)低于对照组(2.37%),差异有统计学意义(P<0.01)。细胞经过2 d的处理后,2.00μmol/L组、4.00μmol/L组、8.00μmol/L组c-Myc、SOX4、Vimentin、Zeb1蛋白的表达量均低于对照组,而E-cadherin的表达量高于对照组。CDK5基因沉默组CDK5、c-Myc、SOX4蛋白的表达明显低于对照组和NC组。结论CDK5在CRPC中的表达及活性下降,在一定程度上抑制了DU145细胞的恶性增殖及浸润,并且对其凋亡起到了促进作用。CDK5的潜力很强,属于去势抵抗药物的一种,当对其的活性进行抑制后,c-Myc、SOX4等蛋白水平明显下降,进而上调E-cadherin、Vimentin、Zeb1等蛋白水平,从而减弱了去势抵抗药物敏感性。

比卡鲁胺胶囊联合戈舍瑞林治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效及对血清PSA、Nesfatin-1水平的影响

目的:探讨比卡鲁胺胶囊联合戈舍瑞林治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效及对血清前列腺特异性抗原(PSA)、人摄食抑制因子1(Nesfatin-1)水平的影响。方法:选取2019年1月至2021年1月聊城市人民医院收治的去势抵抗性前列腺癌患者120例,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组各60例。对照组采用比卡鲁胺胶囊治疗,观察组采用比卡鲁胺胶囊联合戈舍瑞林治疗,比较两组的临床疗效、免疫功能指标、血清PSA、Nesfatin-1水平及不良反应发生情况。结果:观察组治疗总有效率为88.33%,高于对照组的73.33%(P<0.05)。治疗后,观察组CD4^(+)、CD4^(+)/CD8^(+)均高于对照组,CD8^(+)低于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组血清PSA、Nesfatin-1水平均低于对照组(P<0.05)。观察组不良反应发生率为15.00%,对照组为16.67%,两组比较差异较小(P>0.05)。结论:比卡鲁胺胶囊联合戈舍瑞林治疗去势抵抗性前列腺癌疗效显著,能有效改善患者的免疫功能,调节血清PSA、Nesfatin-1水平,且安全性较高,具有一定的临床推广价值。

阿帕他胺对于晚期转移性去势抵抗性前列腺癌疗效

分析对晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者实施阿帕他胺的临床疗效。方法 选择我院于2022.1-2023.1月,1年内肿瘤科收治的36例晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者,所有患者均实施阿帕他胺治疗,治疗结束后根据实际情况随访1-2年。观察治疗后的临床疗效、不良反应发生率,对比治疗前后的肿瘤标志物水平,通过对各项指标的变化情况进行分析,以此评价阿帕他胺治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌的应用价值。结果 治疗后,部分患者病情得到有效控制,根据肿瘤疗效四个等级对治疗情况进行评价,完全缓解为1例(2.78%),部分缓解为15例(41.67%),稳定13例(36.11%),进展7例(19.44%),临床缓解率为44.44%(16/36),疾病控制率为80.56%(29/36);其中全身乏力32例(88.89%),泌尿系统反应23例(63.89%),胃肠道反应21例(58.33%),皮肤反应10例(27.78%),神经精神系统反应8例(22.22%),心血管系统反应6例(16.67%);治疗后肿瘤标志物水平(前列腺特异性抗原、游离前列腺特异抗原、癌胚抗原)、雄性激素水平(睾酮、二氢睾酮、雄激素前体)均明显低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:对晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者实施阿帕他胺治疗效果确切,可有效控制疾病进展,也不会引起严重的不良反应,同时明显降低肿瘤标志物水平,属于较为安全可靠的治疗方案,有较高应用价值。

从肿瘤干细胞Wnt通路探讨固本清源方药联合雄激素剥夺治疗控制去势抵抗性前列腺癌

目的从肿瘤干细胞Wnt通路探讨固本清源方药联合雄激素剥夺治疗控制去势抵抗性前列腺癌的作用机制。方法采用流式细胞术从前列腺癌PC-3细胞中分选出CD44+CD133+PC-3细胞并验证其肿瘤干细胞特性。将36只雄性裸鼠随机分为A~F组,每组6只,除A组接种前列腺癌PC-3细胞外,其他各组接种前列腺癌干细胞;除A、B组均给予氯化钠溶液外,其余组均给予醋酸戈舍瑞林缓释植入剂0.36 mg·kg^(-1),腹腔注射1次/25 d;比卡鲁胺片5 mg·kg^(-1),灌胃1次/d;其中D-F组在上述基础上进一步分别给予2.5 g·kg^(-1)、25 g·kg^(-1)、50 g·kg^(-1)固本清源方药,灌胃2次/d;观察荷瘤小鼠肿瘤的生长情况,连续给药32 d后剥离瘤组织,计算肿瘤抑制率;采用Western blot法分别检测肿瘤组织中Wnt、β-catenin的蛋白表达。结果从PC-3细胞中分选出的CD44+CD133+PC-3细胞亚群具有前列腺癌干细胞特性;低、中、高剂量固本清源方联合雄激素剥夺治疗对前列腺癌干细胞荷瘤小鼠的抑瘤率分别为24.58%,36.67%,40.24%,与单纯雄激素剥夺治疗组比较差异具有统计学意义(P<0.05),进一步研究显示低、中、高剂量固本清源方联合雄激素剥夺治疗能下调Wnt、β-catenin的蛋白表达水平,与雄激素剥夺治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论固本清源方联合雄激素剥夺治疗能够抑制前列腺癌干细胞荷瘤小鼠肿瘤生长,其作用机制与调控前列腺癌干细胞Wnt/β-catenin信号通路有关。

对去势抵抗性前列腺癌病例预后预测中实施外周血循环肿瘤细胞计数的价值

目的观察及分析实施CellSearch检测系统展开的外周血循环肿瘤细胞(CTC)计数在预测去势抵抗性前列腺癌(CRPC)病例预后中的作用。方法选取2018年6月至2019年2月本院初诊为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)患者96例作为研究对象,所有患者均展开CellSearch检测系统对样本实施CTC计数,并且收集健康人外周血6名作为参照组。96例患者中,实施多西他赛联合泼尼松一线化疗的方案的患者44例,另外52例患者由于其他因素(拒绝化疗、不可耐受等)采取酮康唑、雌激素治疗或者中药治疗的方案。观察并统计患者的总体生存时间、生存曲线、影响预后效果的危险性因素。结果参照组外周血均未检测到CTC。96例CRPC患者中,统计外周血CTC为0~312个。全部患者随访时间为8.0~25.0个月,平均(16.5±2.62)个月,其中40例患者死亡。CTC<5个组及≥5个两组生存曲线对比表明,组间生存时间差异有统计学意义(HR=3.25,95%CI=1.72~6.09,P<0.05)。单因素分析结果表明,与CRPC患者的预后效果具有紧密联系的因素包括乳酸脱氢酶、血红蛋白、碱性磷酸酶及血白蛋白、外周血CTC计数和ECOG评分(P<0.05);多因素分析结果显示,影响CRPC患者预后效果的独立危险因素为血白蛋白、ECOG评分和外周血CTC计数。采取多西他赛化疗的患者,Log-rank P=0.00,Cox HR 4.15,95%CI=1.96~14.29;未采取多西他赛联合泼尼松一线化疗的患者,Log-rank P=0.03,Cox HR 2.52,95%CI=1.28~7.68。结论在外周血CTC计数中采取CellSearch检测系统,能够对于CRPC病例预后进行良好的判断。

影响多西他赛联合泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌疗效的因素分析

目的：探讨转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer,m CRPC）患者接受多西他赛＋泼尼松治疗有效性的影响因素。方法：回顾性分析2010年2月至2015年3月在北京大学第一医院转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受多西他赛联合泼尼松治疗有效性的影响因素。研究纳入的多西他赛联合泼尼松治疗的m CRPC患者的临床资料,对相关的临床因素进行单因素分析。结果：共60例患者接受治疗,对其中33例临床资料完整的患者进行分析。化疗有效定义为化疗4个周期后前列腺特异性抗原（prostate specific antigen,PSA）较基线下降≥50%,且影像学改变按照实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）无进展。其化疗时中位PSA为153.4μg/L（6.6~9 952.0μg/L）,共20例（60.6%）为治疗有效,单因素分析后发现Gleason评分较低者化疗有效性较差（P=0.034）;化疗时存在淋巴结转移者有效率较高（P=0.032）;内脏转移者共15例,其中12例（80%）患者治疗有效（P=0.041）;化疗时出现贫血的患者（HGB≤120 g/L）共10例,化疗有效者3例（30%,P=0.024）。结论：对于m CRPC患者,初发时Gleason评分≤7、诊断时合并淋巴结转移、内脏转移以及化疗时存在贫血是化疗能否有效的预测因素。

手术去势治疗药物去势抵抗性前列腺癌的临床研究

药物去势是晚期转移性前列腺癌的一线治疗方案，但是经过中位18～24个月后，几乎所有患者病变都将复发及进展演变为药物去势抵抗性前列腺癌（medical castration resistant prostate cancer，CRPC），

沙利度胺联合化疗治疗骨转移去势抵抗性前列腺癌的疗效观察

背景与目的:多西他赛联合泼尼松治疗可延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的生存期,血管生成抑制剂也可抑制肿瘤生长,联合治疗的疗效目前仍不明确。该研究旨在观察沙利度胺联合多西他赛和泼尼松治疗骨转移的去势抵抗性前列腺癌的近期临床疗效。方法:收集2008年12月—2015年6月南京军区福州总医院收治的骨转移去势抵抗性前列腺癌患者78例,其中40例作为对照组给予多西他赛和泼尼松方案化疗,38例作为观察组在对照组的基础上给予沙利度胺联合化疗,观察两组有效率、骨痛缓解率、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)无进展时间、无疾病进展时间及总生存时间,并评价不良反应。结果:观察组有效率为65.79%,PSA无进展时间为4.13个月,无疾病进展时间为4.25个月,骨痛缓解率为86.84%;对照组有效率为40.00%,PSA无进展时间为3.54个月,无疾病进展时间为3.75个月,骨痛缓解率为60.00%,观察组均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组总生存时间、患者恶心呕吐及白细胞下降等不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:沙利度胺联合化疗治疗骨转移的去势抵抗性前列腺癌近期临床效果满意,安全,不增加不良反应,具有较高的临床应用价值。

酢浆草对去势抵抗性前列腺癌模型小鼠肿瘤抑制作用及其机制研究

目的:探讨酢浆草调控NF-κB对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)模型小鼠肿瘤抑制作用及机制。方法:将40只6~8周龄C57/BL雄性小鼠建立CRPC裸鼠模型后随机分为生理盐水对照组[0 mg/(kg·d)]、酢浆草低剂量组[5 mg/(kg·d)]、酢浆草中剂量组[10 mg/(kg·d)]和酢浆草高剂量组[15 mg/(kg·d)],早晚各灌胃1次,连续灌胃28 d。测量各组CRPC裸鼠的前列腺肿瘤体积和平均重量,计算各组CRPC裸鼠抑瘤率。采用HE染色法分析前列腺肿瘤组织形态学变化,采用免疫荧光检测CRPC模型前列腺肿瘤组织NF-κB通路及下游蛋白表达。结果:与对照组相比,酢浆草低、中、高剂量组肿瘤细胞密度逐渐降低,细胞退变逐渐明显,前列腺肿瘤坏死细胞逐渐增多。与对照组相比,酢浆草低、中、高剂量组前列腺肿瘤体积及平均重量依次递减(P<0.05)。与对照组相比,酢浆草低、中、高剂量组NF-κB p65、Ki67阳性表达逐渐下调(P<0.05),而Bax阳性表达逐渐上调(P<0.05)。结论:酢浆草可抑制CRPC模型小鼠前列腺肿瘤体积和平均重量的生长,其机制可能和酢浆草通过下调NF-κB通路,下调p65、Ki67表达,上调Bax表达,促进CRPC模型肿瘤细胞退变及坏死有关。