米拉贝隆和去羟基米拉贝隆的合成

以对硝基苯乙胺和(R)-环氧苯乙烷经开环、还原,与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸直接缩合三步合成制备了治疗膀胱过度活动症原料药米拉贝隆,并以苯乙酰氯和对硝基苯乙胺为原料,经酰化、还原、缩合制得主要杂质去羟基米拉贝隆。所得目标化合物经红外、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱等结构确证。改进后的米拉贝隆制备工艺反应条件温和、步骤短、操作简便,适合工业放大生产。

基于聚氧乙烯的米拉贝隆缓释片的处方研究

目的考察IFF公司的聚氧乙烯(POLYOXTM,商品名:保益乐)、促渗透剂和抗氧化剂丁基羟基甲苯(BHT)对米拉贝隆缓释片释放度的影响。以期为开发聚氧乙烯缓释片提供一些配方经验。方法采用单因素实验考察配方中聚氧乙烯的相对分子质量、粒径和用量,不同种类促渗透剂[聚乙二醇(PEG)8000、PEG 4000和乳糖]和BHT的用量对米拉贝隆缓释片释放度的影响。结果聚氧乙烯WSR N60K在用量28%时制得的米拉贝隆缓释片与市售贝坦利?米拉贝隆缓释片(RLD)具有统计学相似的释放度。高相对分子质量和高用量的聚氧乙烯得到较慢的药物释放,而低相对分子质量和低用量的聚氧乙烯导致更快的药物释放。聚氧乙烯WSR N60K的粒径大小对米拉贝隆缓释片的释放度无显著影响。不论是使用聚乙二醇(PEG 8000或4000)还是乳糖作为促渗透剂,制备的缓释片均具有与RLD片相似的释药效果。聚氧乙烯WSR 301和N12K以35∶65的比例得到的混合物与聚氧乙烯WSR N60K具有相同的黏度,制备的缓释片也具有统计学相似的药物释放度。结论聚氧乙烯是良好的亲水凝胶骨架材料,其制得的米拉贝隆缓释片处方稳健,释药稳定。

米拉贝隆有关物质的合成

在膀胱过度活动症治疗药米拉贝隆的合成工艺研究中发现易生成脱羟基副产物。为了对米拉贝隆的有关物质进行定量控制,本研究以苯乙酸和对硝基苯乙胺盐酸盐为原料,经酰胺缩合、硼烷还原、催化氢化后再与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合,制得有关物质去羟基米拉贝隆盐酸盐,即2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-[4-[2-(苯基乙基氨基)乙基]苯基]乙酰胺盐酸盐,并经MS、1H NMR和13C NMR确证结构。