高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的探讨

药动学参数的个体内变异系数≥30%的药物制剂为高变异药品,高变异药品的生物等效性研究困扰着众多药学工作者。本研究参考FDA和EMA的相关指导原则和国外相关文献,结合我们已经完成的高变异药品的生物等效性试验,探讨高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的方法。结果表明采用参比制剂校正的、半重复或全重复、交叉试验设计进行平均生物等效性试验,可避免纳入过多受试者参加试验,降低试验成本,提高临床试验的可操作性。

高变异药物等效性评估方法在Excel中的实现

目的:使用Excel建立一种简易高效的高变异药物生物等效性评估方法。方法:利用Excel内置的统计分析函数,对数据进行单因素方差分析、90%置信区间、单侧95%置信区间上限等统计学检验。结果:基于Excel进行高变异药物的生物等效性检验,其得出的结果个体内变异系数、90%置信区间和单侧95%置信区间上限与Phoenix WinNonlin结果一致。结论:高变异药物等效性评估方法在Excel中可以实现,且整个数据处理过程高效快捷、结果可靠,是处理高变异药物生物等效性试验数据的一种理想方法。

头孢克肟口服制剂生物等效性的Meta分析

目的:系统评价头孢克肟口服制剂的生物等效性。方法:计算机检索中国学术期刊网络出版总库(CNKI)、万方数字化期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库,检索时间范围均为建库至2017年8月,由2名评价者按照纳入标准与排除标准以及Cochrane协作网推荐的方法独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的方法学质量后,采用Rev Man5.3软件进行Meta分析。结果:共纳入26篇文献,670例受试者。Meta分析结果显示,头孢克肟口服制剂各亚组与参比制剂的AUC0-∞、AUC0-t、Cmax差异无统计学意义(P>0.05)。结论:本研究所纳入头孢克肟口服制剂与参比制剂生物等效性相当,但目前相关研究较少,年代较早且质量不高,尚需开展更多合理设计、严格执行的高质量RCT进一步补充和验证。

窄治疗指数药物的生物等效性评价进展

近年来窄治疗指数类药物的生物等效性评价备受关注,关于窄治疗指数药物生物等效性如何评价,一些要点问题尚存很大的争议。目前国内尚无相关指导原则,本文分析和介绍了窄治疗指数类药物生物等效性研究的困难及主要解决方法,参考国内外法规、指导原则及相关文献,对窄治疗窗药物生物等效性评价及参比制剂校正的平均生物等效性(RSABE)方法展开介绍,以期对我国窄治疗指数类药物的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。

高变异药物生物等效性分析方法的比较

目的:探讨高变异药物生物等效性分析方法的优劣。方法:基于2×4交叉设计,模拟产生药代动力学数据,比较非中心双单侧检验法(ncTOST)、校正非中心双单侧检验法(adj_ncTOST)、欧洲药品管理局(EMA)推荐的带扩展限度的平均生物等效性(ABEL)方法和美国食品药品监督管理局(FDA)建议的方法的一类错误率和检验效能。结果:相比ABEL和FDA的方法,ncTOST法和adj_ncTOST检验效能尚优,但在变异度高于60%的情况下对一类错误率的控制较差。ABEL在检验效能尚佳的同时能够较好地控制一类错误,FDA相比EMA具有更高的检验效能但同时对一类错误率的控制稍差。adj_ncTOST检验效能表现略优于ncTOST,二者在变异度30%到60%之间时统计学性能良好。结论:ncTOST和adj_ncTOST对于变异度不超过60%的高变异药物,其统计学性能与ABEL和FDA的方法相当,可以作为高变异药物生物等效性分析的另一种选择。

以尿钙排泄量为效应指标评价枸橼酸氢钾钠颗粒人体生物等效性

目的以24h尿液钙离子累计排泄量为指标，比较国产和进口枸橼酸氢钾钠颗粒剂的生物等效性。方法36名男性健康志愿者按自身交叉设计，随机口服枸橼酸氢钾钠颗粒剂的受试制剂（国产）或参比制剂（进口）5．0g，（洗脱期7d）。分别收集给药前（空白）和给药后0～2、2～4、4～6、6～8、8～10，10-2、12～24h的尿液，记录尿量，采用原子吸收分光光度法测定尿液钙离子浓度，计算给药前、后24h尿液钙累积排泄量。结果受试制剂给药前、后24h尿钙累积排泄量为（128．47±76．45）mg和（163．53±81．28）mg；参比制剂给药前、后24h尿钙累积排泄量为（128．34±59．55）mg和（179．65±103．96）mg。给予受试制剂和参比制剂后24h尿钙排泄量分剐比用药前增加（35．06±61．26）mg和（51．31±73．18）mg，两制剂间没有显著性差异（P〉0．05）。结论国产和进口枸橼酸氢钾钠颗粒剂具有生物等效性，尿液钙离子累计排泄量可用于国产和进口构橼酸氢钾钠颗粒剂生物等效性评价。

液相色谱-串联质谱法测定人血浆瑞格列奈浓度及其生物等效性评价

瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合,促进与受体耦联的三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道关闭,抑制钾离子从β细胞外流,细胞膜去极化,钙通道开放,钙离子内流,促进胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类,故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌,由此有效的控制餐后高血糖。主要用于饮食控制、

吗替麦考酚酯胶囊在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的完全重复交叉设计的生物等效性研究

目的:评价吗替麦考酚酯胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的生物等效性。方法:空腹试验和餐后试验各入组40例中国健康男性受试者,均采用两制剂、两序列、四周期、完全重复交叉设计。受试者于每周期单剂量口服0.25 g吗替麦考酚酯胶囊受试制剂或参比制剂。采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中吗替麦考酚酯和代谢产物麦考酚酸的浓度。通过Phoenix WinNonlin 8.0软件采用非房室模型计算药动学参数,使用SAS 9.4软件进行统计分析。对于参比制剂的个体内标准差(S_(WR))<0.294的药动学参数采用平均生物等效性(ABE)方法进行生物等效性评价,对于S_(WR)≥0.294的药动学参数采用参比制剂校正的平均生物等效性(RSABE)方法进行生物等效性评价。结果:在空腹试验中,吗替麦考酚酯C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)以及麦考酚酸C_(max)的S_(WR)大于0.294(分别为0.6434、0.4565、0.4349和0.3357),(Y_(T)-Y_(R))2-θS_(WR)^(2)的单侧95%置信区间上限分别为-0.2170、-0.1188、-0.1044和-0.0437,几何均值比(T/R)的点估计值分别为91.73%、98.95%、98.13%和92.09%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在空腹试验中,麦考酚酸AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的S_(WR)小于0.294(分别为0.0909和0.1084),几何均值比(T/R)的90%置信区间分别为95.49%~100.07%和95.10%~100.26%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,吗替麦考酚酯C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的S_(WR)大于0.294(分别为0.5879、0.3875和0.3865),(Y_(T)-Y_(R))2-θS_(WR)^(2)的单侧95%置信区间上限分别为-0.1574、-0.0852和-0.0828,几何均值比(T/R)的点估计值分别为91.09%、99.58%和99.58%,结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中,麦考酚酸C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)的S_(WR)小于0.294(分别为0.2609、0.1122和0.1275),几何均值比(T/R)的90%置信区间分别为91.28%~107.63%、97.39%~103.70%和96.72%~103.34%,结果均符合ABE的生物等效性判定标准。结论:吗替麦考酚酯胶囊的受试制剂与参比制剂在空腹及餐后条件下均生物等效。

高变异药物生物等效性试验及量化评价

高变异药物的生物等效性试验及量化评价是比较复杂且引人关注的现实课题,国内目前尚无专门的指导原则,本文参考FDA和EMA指导原则和国内外相关文献,对高变异药物生物等效性研究的复杂性、国际上关于高变异药物的法规、高变异药物生物等效性试验样本含量估算三个问题进行探讨,列出三种方法(查表法、公式法、软件法)进行平均生物等效性试验样本含量估算,为申办方进行高变异药物生物等效性研究提供参考。

茶碱缓释片的制备及与参比制剂的体外溶出相似性评价

目的阐述茶碱缓释片的制备方法及与参比制剂的释放度相似性评价。方法本研究以茶碱为原料,以羟乙基纤维素为骨架材料、十六十八醇为阻滞剂、聚维酮K30为粘合剂,滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂,采用湿法制粒后压片的工艺,制得茶碱缓释片。参照JP中茶碱缓释片溶出度项下的检测方法,分别以4种溶出介质,检测自研制剂与参比制剂的释放度,以评价其体外溶出相似性。结果自研制剂的体外释放速度恒定,与参比制剂比较,溶出曲线相似因子f2>50,具有体外溶出相似性。结论自研制剂处方、工艺对确保茶碱缓释片与参比制剂生物等效有重大意义,可提高茶碱缓释片临床用药的安全性与有效性。

参比制剂校正平均生物等效方法的模拟研究和实例分析

了解FDA和EMA参比制剂校正平均生物等效性(RSABE)方法的区别及具体应用,为行业人员提供方法学的指导。探讨高变异药物重复交叉设计的参比制剂校正平均生物等效性方法及选择原则,通过模拟研究和实例分析对FDA和EMA方法在不同情况下的结果表现进行比较。当个体内变异≤30%或样本量较大时,FDA和EMA方法生物等效通过率基本一致;在个体内变异40%~70%,且样本量较低时,FDA方法生物等效通过率要高于EMA。在样本量较大的重复交叉设计中,EMA和FDA提出的参比制剂校正平均生物等效性方法均有良好的表现,但EMA对样本量要求更高,FDA的几何均值比限制条件必不可少。

参比制剂标定的生物等效性研究例数估算

目的对高变异药物,在进行参比制剂标定的生物等效性试验(RSABE)设计时,就例数的选择提供一种估算方法。方法建立了数据模拟的方法,按照参比制剂标定的计算方法,估算在不同几何均值比值(GMR)、个体内变异(CVw)的情况下,达到一定的把握度时所需要的样本量。结果通过模拟计算,获得了在几何均值比值0. 85～1. 20,个体内变异30%～80%,在80%和90%把握度下所需要的例数。结论所建立的数据模拟方法求算的例数结果可用于开展RSABE的例数设计。针对高变异药物,使用参比制剂标定的三交叉试验可显著提高研究的效率。

速释口服固体制剂人体生物等效性试验豁免药学研究的要求

随着科学认知的不断深入,为缩短药品的批准上市时间,不同药品监管机构相继出台了人体生物等效性豁免的相关法规及技术文件,旨在通过体外研究来替代体内试验。总结和比较国内外相关指导原则对速释口服固体剂型的仿制药药学研究的要求,重点关注存在的差异之处,探讨背后的科学原因,并在最终经国际人用药品注册技术协调委员会协调一致的过程中得到思考和启示,以期增加仿制药被豁免体内试验的成功率、进而降低仿制药的开发成本,但同时亦能保证其质量和疗效与参比制剂一致,真正实现其临床可替代性。

欧美国家口服固体制剂生物等效性试验指导原则的要点和启示

制剂生物等效性试验是评价仿制药口服固体制剂内在质量的关键。欧美国家药品管理部门颁布了相应的指导原则,并且在使用和实验的基础上不断修订完善。其要点包括试验设计、参比制剂选择、高变异药物和窄治疗指数药物的特殊要求等,反映了国际上的新进展。在《中华人民共和国药典》相关指导原则中,吸收了国际先进标准。我国正在开展的仿制药质量一致性评价,对保障口服固体制剂生物等效有重要作用。

鼻用制剂生物等效性指导原则的介绍分析

制剂生物等效性试验是评价仿制药内在质量的关键之一。美国食品药品监督管理局颁布的“特定品种生物等效性指导原则”中,对鼻用制剂如何进行生物等效性试验提出相应要求,其要点包括试验设计、种类、检测指标、生物豁免原则等,以上指南对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作有着重要的借鉴意义。

眼用制剂生物等效性指导原则的介绍及分析

制剂生物等效性试验是评价仿制药内在质量的关键之一。FDA颁布的《特定品种生物等效性指导原则》中,对眼用制剂如何进行生物等效性试验提出相应要求,其要点包括试验设计、生物等效性研究对象的选择、检测指标、生物豁免原则等,以上指南对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作有着重要的借鉴意义。

人体生物利用度研究申报资料应注意的几个主要问题

随着新药的研究开发及已上市新药的移植,人体生物利用度研究越来越显示其重要性,其对于评价药品质量、判定生物等效性有着深刻的意义。卫生部药品审评中心在实际工作中发现各地报送的人体生物利用度研究申报资料存在许多问题,这些问题不解决,将影响评审结论的正确性。现将应注意的主要问题归纳如下:

浅议我国药品生产企业仿制药一致性评价工作

根据我国目前仿制药的发展现状,结合国家颁布的一系列仿制药一致性评价的相关政策法规,就我国药品生产企业如何开展仿制药一致性评价工作提出了相关建议。

FDA,EMA和CFDA关于高变异性药物生物等效性研究指南比较

高变异性药物(highly variable drug,HVD)的生物等效性(bioequivalence,BE)研究是我国进行仿制药质量与疗效一致性评价的重点内容之一。HVD具有治疗窗宽、品种数目多、治疗领域广等特点。由于其个体内变异大、生物不等效性风险高,导致研究难度大。鉴于此,本文旨在综述国内外药品监督管理机构FDA,EMA和CFDA等对HVD临床BE试验技术指导原则内容,比较不同国家对HVD的BE试验临床评价要求,包括试验设计、样本量估算、数据分析方法、等效限接受标准等,以期为我国HVD的BE研究规范性、科学性提供借鉴。

美国食品药品监督管理局特定药物的生物等效性指导建议介绍

制剂生物等效性试验是评价仿制药内在质量的关键之一。美国食品药品监督管理局颁布的"特定药物的生物等效性指导建议"对具体品种如何进行生物等效性试验进行了推荐和相应要求,其要点包括试验设计、种类、检测指标、生物豁免原则等。该指南对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作有着重要的借鉴意义。