双二酮酸结构HIV-1整合酶抑制剂的合成及活性研究

目的设计合成双二酮酸类化合物,并探讨此类化合物抑制HIV-1整合酶活性的构效关系。方法以甲基取代苯乙酮为起始原料,经溴代后与羟基取代苯乙酮反应生成乙酰基苄氧苯乙酮,然后在氢化钠作用下,脱去α氢后进攻草酸二乙酯生成双二酮酸酯,水解脱去酯基生成双二酮酸;经1H-NMR、IR和MS验证化合物结构。ELISA法测定目标化合物对HIV-1整合酶的抑制活性;采用高通量荧光法测定目标化合物对HIV-1整合酶3'加工过程的抑制活性;测定目标化合物对HIV假病毒的细胞活性。结果合成了6个全新结构的二酮酸类化合物;体外整合酶活性评价结果表明,6个目标化合物对HIV-1整合酶的活性IC50≤20μg/ml,双二酮酸之间距离稍短的5a、5c、5d对3'加工过程有一定的活性,IC50约为40μg/ml。结论 6个新化合物对HIV-1的活性主要表现在链转移过程。