通过WGCNA和DEG确定并验证GPC4和VCAN作为原发性双侧大结节肾上腺增生的枢纽基因

目的:通过生信分析筛选原发性双侧大结节肾上腺增生的核心基因,探索疾病治疗的新靶点。方法:本研究从基因表达数据库(Gene Expression Omnibus, GEO) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo)检索并下载了与原发性双侧大结节肾上腺增生相关的转录组测序数据和表达谱数据集GSE171558。我们筛选了差异表达基因(Differentially Expressed Genes, DEGs),并对该数据集进行了加权基因共表达网络分析(Weighted Gene Co-Expression Network Analysis, WGCNA)。对蓝色模块基因进行了基因本体论(Gene Ontology, GO)、京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路富集分析和基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)。根据差异表达基因进行了蛋白质–蛋白质相互作用网络(Protein-Protein Interaction Network, PPI)。我们选择了蓝色模块中的中枢基因和PPI中的枢纽基因的重叠基因作为PBMAH的最终中枢基因。并且我们在GSE25031数据集中验证了最终枢纽基因。结果:蓝色基因模块(677个基因)主要富集在脂质代谢领域,与PBMAH具有最高的相关系数。通过差异分析,我们筛选出487个DEGs,其中包括231个上调基因和256个下调基因。蛋白质–蛋白质相互作用网络分析鉴定出30个中枢基因。GPC4和VCAN被确定为PBMAH的最终中枢基因。与正常对照组相比,GPC4在PBMAH组中的表达显著下调,而VCAN与正常组相比显著上调。GSEA数据分析显示,VCAN与PI3K-Akt信号通路、磷脂酶D信号通路、Rap1信号通路、Ras信号通路、MAPK信号通路等相关联。GPC4与癌症相关通路、Rap1信号通路、PI3K-Akt信号通路、Wnt信号通路等相关。GSE25031的原始数据验证了分析结果。结论:基于生物信息学分析初步筛选出GPC4和VCAN可能参与PBMAH的致病和发展。为进一步研究原发性双侧大结节肾上腺增生的诊断及治疗提供了新的方向。

原发性双侧肾上腺皮质大结节增生的研究进展

原发性双侧肾上腺大结节增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia,PBMAH)是内源性库欣综合征的罕见病因。PBMAH的患者中,表现为典型的双侧肾上腺增生和(或)典型的皮质醇增多症的情况较为罕见,其临床特征为双侧肾上腺良性大结节样增生伴不同程度的皮质醇增多。多数患者为影像学检查偶然发现,且以轻度皮质醇分泌障碍患者较为常见。近年来,对PBMAH的病理生理学和遗传学研究取得了进展,PBMAH的发生机制涉及多种基因异常,多表现为常染色体显性遗传并存在家族聚集现象。然而,PBMAH的发病机制未明确,对其临床特征和诊治方法的认识尚未统一,临床上依旧存在较多误诊和漏诊的情况。本文对国内外关于PBMAH的研究进行了综述,总结了其定义、临床表现、影像学特征、分子诊断技术和治疗方法。旨在加深临床医师对该病的认识和关注,提高诊断准确率,并为PBMAH的分子诊断研究和治疗策略提供新的思路。

ARMC5基因突变的原发性双侧肾上腺结节一例并文献复习

原发性双侧大结节性肾上腺增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia,PBMAH)是双侧肾上腺增生的一种类型,还包括小结节性肾上腺增生^([1])。PBMAH的特征是双侧多发的良性肾上腺大结节(>1 cm),具有自主分泌功能,可引起不同程度的皮质醇过量,表现出一系列亚临床或者临床库欣综合征(Cuking syndrome,CS)的症状,也可出现其他并发症和合并症。本文报道1例ARMC5基因突变的PBMAH病例,分析该病例特征及相关文献,以期提高临床对PBMAH的认识和治疗水平。

带蒂肾上腺背部皮下移位术治疗原发性双侧大结节性肾上腺增生的单中心经验

目的探索一种治疗原发性双侧大结节性肾上腺增生(PBMAH)的新方法并分析其疗效。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院在2010年3月—2021年4月收治的20例确诊为PBMAH患者的临床资料。20例患者均采用腹腔镜下带蒂肾上腺背部皮下移位术治疗,术后定期监测患者的临床症状、血浆游离皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、24 h尿游离皮质醇(UFC)。结果术后19例患者获得随访,1例患者失联,随访时间18~120个月,中位值60个月。术后3个月复查血浆游离皮质醇、ACTH、24 h UFC,1例出现血浆游离皮质醇下降、ACTH升高,但患者未出现皮质激素低下症状,观察3个月后复查血浆游离皮质醇、ACTH,均恢复正常。术后6~48个月复查血浆游离皮质醇、ACTH、24 h UFC,19例患者均恢复正常,临床症状消失。结论腹腔镜下带蒂肾上腺背部皮下移位术是治疗PBMAH新的有效治疗方法,可长期缓解库欣综合征患者的症状,目前尚未发现明显不良反应。

原发性双侧大结节样肾上腺增生症的认识变迁

原发性双侧大结节样肾上腺增生症(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia,PBMAH)最早由Kirschner等于1964年首次描述,以双侧肾上腺皮质大于1 cm的良性大结节伴不同程度的皮质醇过量分泌为特征。大部分PBMAH患者发病年龄在45~60岁,无性别差异,进展多缓慢。PBMAH临床表现轻重不一,典型表型为体重增加、向心性肥胖、锁骨上窝和背部脂肪垫、紫纹、皮肤菲薄、瘀斑、多毛和痤疮等。

家族性双侧大结节性肾上腺增生症生物标志物的生信分析

为寻找与家族性双侧大结节性肾上腺皮质增生症发展有关的潜在治疗靶点和生物标志物。从GEO数据库中下载GSE171558数据集,筛选受家族影响的肾上腺结节与正常的肾上腺组织之间的差异表达基因(Differentially expressed genes,DEGs),并进行基因功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析。通过Cytoscape v3.9.1软件中的插件cytoHubba筛选出关键基因,进一步经NetworkAnalyst分析TF-miRNA共调控网络和蛋白质-化合物相互作用。共鉴定出336个DEGs,这些基因主要富集在细胞粘附过程、细胞增殖的正调节过程和RNA加工过程等生物过程,并涉及钙信号通路、PI3K-Akt信号通路和cAMP信号通路等。通过cytoHubba插件获得5个hub基因,经验证分析,多功能蛋白聚糖(Versican,VCAN)、双糖链蛋白聚糖(Biglycan,BGN)被认为是家族性双侧大结节性肾上腺皮质增生症的潜在生物标志物。进一步的GSEA分析结果显示,VCAN主要与丁酸代谢、ECM-受体相互作用和类固醇生物合成等有关。BGN主要涉及剪接体、皮质醇的合成和分泌和类固醇生物合成等。利用NetworkAnalyst分别展示了生物标志物与miRNA和已知化合物的相互作用网络。VCAN和BGN基因可作为家族性双侧大结节性肾上腺皮质增生症的潜在生物标志物,这些基因特征和通路可能是家族性双侧大结节性肾上腺皮质增生症患者新的治疗靶点。

原发性双侧肾上腺大结节增生的临床特征和疗效分析

目的:分析原发性双侧肾上腺大结节增生(primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia,PBMAH)患者临床特征及不同手术方式的疗效。方法:回顾性分析从2011年1月至2021年8月就诊于重庆医科大学附属第一医院被诊断为单侧肾上腺腺瘤(unilateral adrenal adenoma,UAA)所致促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)非依赖性库欣综合征(Cushing’s syndrome,CS)患者119例和PBMAH患者34例的临床表现、代谢相关疾病、激素分泌水平和影像学特征等临床资料,通过与UAA患者比较以分析PBMAH的临床特征,同时比较PBMAH患者手术前后临床表现、代谢性疾病、激素分泌水平等变化情况以评估不同手术方式对PBMAH的疗效。结果:PBMAH患者与UAA患者临床特征有较明显差异。PBMAH组诊断时平均年龄为(49.8±13.1)岁,明显高于UAA组的(43.0±11.6)岁(P=0.016);PBMAH组男女发病率相似,而UAA组女性明显高于男性(P<0.001);PBMAH患者主要表现为亚临床库欣综合征(subclinical Cushing’s syndrome,SCS)(55.9%),以高血压、糖尿病等代谢相关疾病最为常见。在激素分泌水平方面,PBMAH组皮质醇增高水平明显低于UAA组,尤其是16:00、24:00血清皮质醇和24 h尿游离皮质醇;10例患者具有家族遗传病史并对其行基因检测提示ARMC5基因突变。影像学检查显示双侧肾上腺弥漫性大结节样增生,而UAA患者多为单侧单发腺瘤。治疗方面,SCS PBMAH患者行单侧肾上腺切除术临床缓解率高(100%),而伴库欣貌的PBMAH患者单侧切除术后临床缓解率为50%,16.7%的患者缓解后复发。单侧肾上腺切除术后肾上腺皮质功能不全的发生率(28.6%)明显低于双侧肾上腺手术(100%)。结论:PBMAH是一个家族遗传性疾病,发病年龄较高,常表现为SCS,多以高血压、糖尿病为首发症状。PBMAH伴SCS患者建议行单侧肾上腺全切除术,伴有明显CS症状患者建议行一侧全切对侧大部分切除术。

抑癌基因ARMC5在原发性双侧大结节性肾上腺皮质增生中的作用及机制

PBMAH即原发性双侧大结节性肾上腺皮质增生,是库欣综合征的一种罕见形式,其发病机制与Armadillo重复蛋白5基因 (Armadillo repeatcontaining protein 5 gene, ARMC5)基因的种系突变相关,具有常染色体显性遗传模式。患者常具体表现为库欣综合征的临床症状且影像学提示双侧肾上腺结节性增生病变,增生结节超过1cm, 该病变约占所有肾上腺皮质病的5%,占所有内源性CS 的2%以下。

原发性双侧大结节性肾上腺增生1例并文献复习

原发性双侧大结节性肾上腺增生(PBMAH)是引起库欣综合征(CS)的一个少见病因,特征主要表现为双侧肾上腺大结节样增生或腺瘤样增生,伴有血浆皮质醇等激素的变化^([1])。我院收治以CS为特征表现的PBMAH患者1例,报道如下:1病历摘要患者男,58岁,因“血压升高两年,发现肾上腺占位3个月”于2021年3月5日入院。患者两年前发现血压升高,无明显诱因,体重增加,当时测最高血压200/100 mm Hg,体重70㎏,无头昏、头痛、四肢无力及腰部疼痛,曾服用苯磺酸氨氯地平片,每日5 mg,血压控制可。

以腰背痛为首发表现的ACTH非依赖性双肾上腺大结节样增生一例

本文报道1例因腰背痛就诊的老年女性患者,椎体MRI提示多发椎体(L1,L3-5,T9,T12)压缩性骨折,同时发现患者血钾偏低,血皮质醇升高,小剂量地塞米松实验未被抑制,考虑为库欣综合征引起继发性骨质疏松,定位检查发现促肾上腺皮质激素下降,大剂量地塞米松实验未被抑制,肾上腺MRI发现患者存在双肾上腺占位,结构扭曲并伴有多个大结节,考虑为ACTH非依赖性双肾上腺大结节样增生(ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH)。本文通过对1例以腰背痛为首发表现的AIMAH进行报道,提高临床医生对继发性骨质疏松症的认识。

全外显子测序技术对原发性双侧肾上腺大结节样增生患者进行家系筛查的价值

目的探讨全外显子测序技术对原发性双侧肾上腺大结节样增生(PBMAH)患者家系成员进行致病基因突变筛查的价值。方法选择2017年就诊于首都医科大学附属北京安贞医院高血压科门诊的PBMAH患者1例(先证者),先证者家系由4代18名成员组成,其中先证者祖父母(Ⅰ-1和Ⅰ-2)已逝,共纳入16名研究对象,患病成员共3名,分别为先证者、先证者之父和先证者之弟。本研究选择对3名患病成员及先证者之子共4名家系成员进行全外显子组测序和生物信息学分析,利用千人基因组、db SNP、Clinvar、Cosmic等数据库对测序结果进行分析,确定致病突变位点,并对纳入成员进行Sanger测序验证。结果该家系所有患者均为男性,家系内患者肾上腺CT均提示双侧肾上腺增生,结节直径均> 10 mm,但临床表型异质性较大。全外显子测序结合生物信息学分析,最终得到包括791个非同义突变在内的共3 936个突变位点,这些突变位点没有任何已知的PBMAH及库欣综合征的基因,其中的208个位点对蛋白功能有影响,千人基因组频率小于0. 05的共60个位点,去掉Clin Var数据库中评级为良性的,最后候选突变位点56个。Sanger测序结果表明,只有1个位于ARMC5基因上的点突变c. 1085G> A呈现出基因型与疾病表型分离,考虑此突变位点可能为该家系致病突变位点。结论为了避免患者长期处于皮质醇增多症状态而影响预后,早期识别PBMAH尤为重要,对PBMAH患者进行家系筛查有助于疾病早期诊断和干预。

原发性双侧肾上腺大结节增生的临床特点及诊断方法探讨

目的旨在分析原发性双侧肾上腺大结节增生(PBMAH)的临床特征、探讨其诊断方法。方法回顾性分析59例PBMAH的临床资料,分析探讨临床表现、皮质醇分泌水平、影像学表现、基因检测结果等。结果(1)PBMAH患者男女发病比例相近,就诊年龄50~60岁之间,多因查体发现双侧肾上腺病变就诊;(2)典型的CS临床表现在患者中少见,多数患者CS的临床表现不典型;(3)8∶00 ACTH水平,23例<1.1 pmol/L,36例在1.1~3.6 pmol/L;8∶00皮质醇440.82(352.72~588.50)nmol/L、16∶00皮质醇326.56(240.26~549.07)nmol/L、0∶00皮质醇272.83(128.75~500.05)nmol/L;24h UFC 724.00(453.75~1659.43)nmol/24h;LDDST抑制前后及HDDST抑制前后的皮质醇水平变化P值均<0.05。(4)CT和(或)核磁显示双侧肾上腺弥漫性大结节样增生;(5)散发病例为主,还发现了两个罕见家系,且家系病例携带ARMC5基因突变。结论PBMAH患者皮质醇自主分泌程度较低,双侧肾上腺大结节增生样改变为诊断提供关键线索,地塞米松抑制试验为诊断提供重要依据,基因检测成为早期诊断家族潜在患病成员的可靠筛查手段。

单侧肾上腺切除术治疗双侧肾上腺大结节增生疗效分析

目的：探讨单侧肾上腺切除术治疗双侧肾上腺大结节增生（AIMAH）的可行性。方法：回顾性分析确诊为AIMAH的19例患者（男性11例,女性8例）的临床表现、实验室及影像学检查、病理结果、治疗及预后。结果：内分泌检查血浆皮质醇昼夜节律变化消失,24 h尿游离皮质醇升高,促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）受抑制或正常,小剂量地塞米松抑制试验均不受抑制,8例大剂量地塞米松抑制试验受到抑制。18例行单侧肾上腺切除术治疗,病理示肾上腺皮质结节性增生。10例临床型库欣综合征患者单侧肾上腺切除术后3～6个月库欣综合征消失,平均随访3年,库欣综合征无复发。另外2例临床型库欣综合征患者术后复发分别予对侧肾上腺全切除术、次全切除术,术后库欣症状缓解,给予糖皮质激素替代治疗。6例亚临床库欣综合征患者,术后高血压高血糖均有改善。结论：单侧肾上腺切除术治疗双侧肾上腺大结节增生是有效安全的手段。

原发性双侧大结节性肾上腺增生的诊断及治疗进展

原发性双侧大结节性肾上腺增生(PBMAH)是一种临床罕见病,属于促肾上腺皮质激素(ACTH)非依赖性库欣综合征的一种特殊类型,以双侧肾上腺大结节样增生为特征,病因尚不清楚。PBMAH为良性病变,病程进展缓慢,但长期高皮质醇血症对机体造成的危害极大,严重影响机体物质代谢,并可累及全身系统;大部分PBMAH患者临床表现不典型,易误诊、误治,其实际患病率可能被大大低估。近年来,PBMAH病因成为研究热点,某些G蛋白偶联膜受体异常及肾上腺结节内异位产生ACTH,某些基因种系和体细胞突变也参与PBMAH的发病,治疗以手术切除为主,更多特异性药物也将逐渐应用于临床。

原发性双侧大结节性肾上腺增生一例报道并文献复习

原发性双侧大结节性肾上腺增生为库欣综合征的少见病因之一,本文报道了1例原发性双侧大结节性肾上腺增生患者经腹腔镜行单侧肾上腺切除术后库欣综合征显著改善,提示应提高对原发性双侧大结节性肾上腺增生的临床特点及病理生理机制的认识,以避免不必要的双侧肾上腺切除术。

7例促肾上腺皮质激素非依赖性双侧肾上腺大结节样增生患者的临床特点

目的总结促肾上腺皮质激素非依赖性双侧肾上腺大结节样增生(AIMAH)的临床特点。方法回顾性分析2012年5月至2021年7月就诊于郑州大学第一附属医院的7例AIMAH患者的临床资料。结果7例患者中男2例,女5例,中位年龄53岁,中位病程10 a。5例患者具有库欣综合征(CS)特征性表现,皮质醇昼夜节律消失,ACTH降低,小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)均未被抑制,除1例未行大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)外,余4例HDDST均未被抑制。2例无CS特征性表现,皮质醇节律消失或正常,ACTH正常,LDDST均未被抑制,1例HDDST未被抑制,1例HDDST被抑制。部分AIMAH患者的异常受体筛选试验阳性。肾上腺CT均提示双侧肾上腺结节样增生。病理均为肾上腺皮质结节状增生。7例患者均先行单侧肾上腺切除术,2例患者缓解;4例无缓解,其中1例自动出院失去随访,2例接受对侧肾上腺次全切术,1例接受对侧肾上腺全切术;1例患者复发,接受对侧肾上腺次全切术。结论对于影像学检查提示双侧肾上腺结节样增生的患者,即使无CS的特征性表现,也应考虑AIMAH的可能。AIMAH患者可行单侧肾上腺切除术,但术后应密切随访,若症状不缓解或复发,再行对侧肾上腺全切或次全切术。

肾上腺静脉取血联合高效液相色谱-串联质谱法分析肾上腺激素代谢谱在原发性双侧肾上腺大结节增生诊断中的应用

目的探讨肾上腺静脉取血联合高效液相色谱-串联质谱法分析肾上腺激素代谢谱在原发性双侧肾上腺大结节增生中的作用。方法对1例2019年7月于解放军总医院第一医学中心内分泌科就诊的双侧肾上腺占位病人进行临床分析,行内分泌激素检查、影像学分析、肾上腺静脉取血等,通过高效液相色谱-串联质谱法测定肾上腺局部和外周血肾上腺激素代谢谱情况。结果病人血清皮质醇水平轻度升高,促肾上腺皮质激素水平低,小剂量地塞米松抑制试验未被抑制,肾上腺静脉取血得到的肾上腺局部促肾上腺皮质激素水平高于外周血,同时肾上腺激素代谢谱测定分析提示肾上腺局部类固醇激素水平升高,而周围血正常水平。结论肾上腺静脉取血联合高效液相色谱-串联质谱法分析肾上腺激素代谢谱在双侧肾上腺大结节增生的诊断、治疗指导和病因学研究中有一定的帮助。