细胞因子释放风险潜能评估:一种降低双特异性T细胞接合物在非临床研发中风险的良好手段

双特异性T细胞接合剂(BiTE)具有很好的抗癌特性。然而,潜在的细胞因子释放综合征(CRS)对于所有BiTE而言都是危险的信号。尽管这种毒性被认为与细胞因子释放有关,CRS的作用机制仍然不完全清楚。为进一步深化BiTE临床应用研发,对BiTE进行CRS风险评估的非临床研究是降低药物研发风险的关键。本综述讨论了CRS的可能机制,特别是包括一些有助于CRS发展的主要因素,如T细胞的激活和白细胞介素的升高。T细胞活化可能只是CRS级联反应的开始,其他类型的细胞也可以极大促进CRS,包括由下游B细胞、单核细胞和内皮细胞触发的连锁反应。可基于CRS级联中的这些组件来设计非临床前风险规避程序。体外细胞因子释放测定与体内小鼠和非人类灵长类动物研究的结合可以预测和减轻临床中的CRS风险。此外,良好的风险规避程序能够为药物候选物的进一步研发提供一些CRS风险区域性排列,并提供足够的信心来选择临床试验首例剂量。

DLL3在小细胞肺癌靶向治疗中的研究进展

小细胞肺癌(SCLC)是肺癌中恶性程度最高、侵袭性最强的亚型,广泛期SCLC患者对放化疗敏感,但是很快会产生耐药,并出现病情进展。Delta样配体3(DLL3)在大部分SCLC细胞中表达,而在正常组织中低表达甚至不表达,这一特点使DLL3特异性靶向SCLC细胞的疗法成为可能。靶向DLL3的抗体-药物偶联物Rova-T由于患者总生存期较短,其Ⅲ期试验已被停止,双特异性T细胞接合剂AMG 757和DLL3靶向的嵌合抗原受体T细胞AMG 119正在进行临床研究中,其余部分DLL3靶向疗法已完成临床前研究。未来,对DLL3靶向治疗方法进行深入探索有望为SCLC患者提供更有效的治疗选择。