眼用药物药代动力学模型研究进展

视力与生活质量息息相关。临床上倾向于使用侵入性较小的外用和全身给药方式治疗青光眼等眼部常见疾病。眼部许多的生理生化屏障包括泪液周转、角膜渗透、血-眼屏障等,限制药物在眼部的渗透与分布,造成眼内药代动力学特征不明确,常用眼部房室模型来描述药物在眼内处置动力学。经典眼房室模型以角膜或玻璃体为中央室,将眼部其他组织整体视为外周室,而基于生理的药代动力学(PBPK)模型则引入眼部血流量变化、转运体对药物转运影响、血-眼屏障等因素,可提供更多药物在眼部的处置细节,有助于辅助眼用新药的开发和指导眼部疾病药物治疗。文章综述了不同给药方式时眼部用药的药代动力学特征,经典房室模型和PBPK模型及其在临床眼部用药方案设计中的应用。

双部位吸收模型拟合吉非贝齐在人体中药代动力学数据

测定了８名受试者ｐｏ吉非贝齐（Ｇｅｍ）６００ｍｇ后血药浓度一时间数据，观察到血药浓度双峰现象。建立一种双部位吸收药动学模型拟合这些数据，实验值与拟合值吻合好，ｒ￣２均大于０．９９。相应参数如下：Ｔ＿（ｍａｘ１）１．１０±０．４６ｈ；Ｔ＿（ｍａｘ２）２．６０±０．７３ｈ；Ｃ＿（ｍａｘ１）１３．６２±４．３μｇ·ｍｌ￣（－１）；Ｃ＿（ｍａｘ２）１７．２２±３．８３μｇ·ｍｌ￣（－１）；Ｔ＿１０．０６±０．０６ｈ；Ｔ＿２１．４２±０．５７ｈ；Ｔ＿３１．７９±０．

药代动力学开放式双室模型在直肠癌CT灌注成像中的应用

目的研究药代动力学开放式双室模型在直肠癌CT灌注成像中的应用。方法对36例由结肠镜及术后病理证实的直肠癌患者术前行CT平扫,选定靶平面后,行CT灌注扫描。根据CT灌注参数,绘制靶平面肿瘤组织ROI及靶血管(肿瘤供血动脉)的时间-密度曲线。根据药代动力学开放式双室模型计算公式推导肿瘤内血浆隔室容积百分比(fP)、组织间隙隔室容积百分比(fI)、表观血流量(F)及表面通透性(PS)。结果 36例直肠癌的fP值为(17.3±7.4)%,fI值为(34.3±11.6)%,F值为(141.0±47.8)ml/(min·100g),PS值为(43.2±18.8)ml/(min·100g)。结论药代动力学开放式双室模型为定量评价直肠肿瘤组织内微循环的特性提供了新的思路,具有潜在的临床应用价值。

甘氨双唑钠(CMNa)对肿瘤病人单剂量和多剂量药代动力学的比较

目的 研究甘氨双唑钠 (CMNa)的单剂量和多剂量药代动力学 ,以对CMNa的蓄积性作一评价。方法 5名肿瘤病人 ,连续 9次 ,静脉滴注剂量为 70 0mg/m2 的CMNa静滴液 ,用HPLC 二极管阵列紫外法测定受试病人全血CMNa浓度 ,并用开放型二室模型拟合CMNa的血药浓度 时间曲线。结果 CMNa在病人体内分布及消除都很快 ,单剂量和多剂量静滴CMNa后血药浓度值和各药代动力学参数值非常相近 ,没有明显差别。结论 甘氨双唑钠在肿瘤病人体内不蓄积 。

黄芩苷在家兔感染性脑水肿模型中的药代动力学研究

目的：研究黄芩苷在家兔获得脑水肿前后，体内药代动力学参数的变化。方法：１８只家兔随机分为两组，一组感染百日咳菌液获得脑水肿模型，另一组为正常对照组，静脉注射６０ｍｇ／ｋｇ黄芩甙，于注射后不同时间内抽取血样，采用高效液相色谱法测定，黄芩甙血药浓度测定值用３Ｐ８７程序包进行拟合。结果：静脉注射黄芩甙后，在家兔体内代谢符合二室开放模型。对照组与脑水肿模型组的主要药动力学参数：ｔ１／２α分别为０１１９６ｈ和０２１５８ｈ；ｔ１／２β分别为２３８１ｈ和２５６２ｈ；Ｖｄ分别为１００６Ｌ·ｋｇ－１和１４１４Ｌ·ｋｇ－１；ＣＬ分别为１８４３Ｌ·ｈ－１·ｋｇ－１和１８７７Ｌ·ｈ－１·ｋｇ－１。结论：用黄芩苷治疗脑水肿时。

双氯酚酸钠脂质体的制备及其眼部药代动力学

目的研究双氯酚酸钠脂质体的制备方法并考察其在家兔眼部的药代动力学特征。方法采用逆相蒸发法制备双氯酚酸钠正电荷脂质体。脂质体和滴眼液滴眼后家兔采用高效液相色谱法测定角膜前、角膜和房水中药物浓度。结果制得的脂质体平均粒径为226.5 nm,多分散度为0.214,ζ电位为+18.1 mV,经均匀设计优化处方,包封率可达到63%。0.1%双氯酚酸钠脂质体和滴眼液两种制剂家兔局部滴眼后的药代动力学研究显示,脂质体可延缓药物在角膜前的清除,增加角膜中药物的浓度,药物在房水中半衰期延长,以滴眼液为参比制剂,相对生物利用度为211%。结论双氯酚酸钠正电荷脂质体可以增加药物在角膜前的滞留时间,提高角膜渗透性及药物在眼部的生物利用度,减少滴眼次数。

肿瘤放疗增敏药甘氨双唑钠(CMNa)的Ⅰ期临床药代动力学研究

本文报道一类新药肿瘤放疗增敏药甘氨双唑钠（CMNa）的Ⅰ期临床药代动力学结果。24名肿瘤病人，随机分成六组，分别静滴剂量为400，500，600，700，800，900mm·m－2的甘氨双唑钠静滴液，于静滴后设定时间点采血，用HPLC-二极管阵列紫外法测定受试病人全血中的甘氨双唑钠及代谢产物甲硝唑的浓度，并对甘氨双唑钠的血药浓度-时间数据进行了拟台，符合线性开放型二室模型，并求算出其不同剂量组的药代动力学参数值。甘氨双唑钠在病人体内分布及消除都很快，且Cmax及AUC与剂量成正比。

双氯酚酸钠滴眼液的眼内组织分布及药代动力学

目的：测定双氯酚酸钠点眼后兔眼组织的浓度并进行眼内药代动力学研究。方法：２４只家兔分为８个时间组，每组３只（６只眼），用０．１％双氯酚酸钠滴眼液点眼后于不同时间抽取房水，分离角膜，虹膜－睫状体和玻璃体，采用高效液相色谱法测定眼组织中的药物浓度。结果：经双氯酚酸钠在眼内的药代动力学过程为二房室模型，在角膜，房水，虹膜－睫状体和玻璃体的峰浓度分别为１８．８４± ４．５６ μｇ·ｇ－１， ０３０± ０．１２ ｍｇ·Ｌ－１， ３．８４± ２．３０ μｇ·ｇ－１， ０．０３± ０．０１ｍｇ·Ｌ－１。达峰时分别为０．５２±０．３５，１．１７±０．４５，０．９６±０．４３，１．７３±０．７８ｈ。结论：双氟酚酸钠滴眼后能很好渗透到各眼组织中，临床上用于眼科治疗是可行的。

盐酸二甲双胍/格列本脲复方片剂在人体的药代动力学

目的 建立人血浆中格列本脲的HPLC ESI MS测定法 ,研究志愿者口服格列本脲与二甲双胍的复方片剂后的药代动力学行为。方法 人血浆样品中格列本脲的测定方法 :血浆样品以 1mol·L- 1的盐酸酸化后用乙酸乙酯提取 ,进行HPLC ESI MS分析 ,色谱柱为LichrospherC18(dp 5μm ,4 6mmID× 2 5cm ) ,流动相为甲醇 -10mmol·L- 1醋酸铵水溶液 (78∶2 2 ,V/V) ,检测方式为SIM方式 ,检测离子为m/z 492 1(格列本脲 )、m /z 444 1(内标 )。 2 0名健康志愿者交叉口服供试片和参比片 ,剂量均为格列本脲 2 5mg和盐酸二甲双胍 50 0mg。 结果 在 0 3 10～ 413 μg·L- 1范围内格列本脲峰面积与内标峰面积的比值与浓度的线性关系良好。格列本脲受试制剂与参比制剂的T1/2 分别为(5 4± 0 8)h、(5 9± 1 0 )h ,Cmax 分别为 (14 6± 2 2 ) μg·L- 1、(12 3± 16) μg·L- 1,Tmax分别为 (2 7± 0 9)h、(3 0±0 7)h ,AUC0～ 3 6 分别为 (73 0± 14 0 ) μg·h·L- 1、(63 2± 117)μg·h·L- 1;二甲双胍受试制剂与参比制剂的T1/2 分别为(3 0± 0 6)h、(3 0± 0 4)h ,Cmax分别为 (1 61± 0 3 2 )mg·L- 1、(1 62± 0 3 3 )mg·L- 1,Tmax分别为 (1 8± 0 2 )h、(1 7± 0 4)h ,AUC0～ 15 分别为 (7 3 7± 1 3 4 )

甘氨双唑钠的Ⅰ期临床药代动力学(英文)

目的 对一类新药肿瘤放射增敏剂甘氨双唑钠 (CMNa)进行单剂量和多剂量Ⅰ期临床药代动力学研究 ,对其吸收、分布、代谢、排泄及CMNa在体内的蓄积性作一评价。方法 6个单剂量组有 2 4名肿瘤病人 ,5名肿瘤病人受试者参与多剂量研究 ;采用高效液相 二极管阵列色谱法测定肿瘤放疗增敏剂CMNa及其代谢产物甲硝唑的血药浓度和尿药浓度 ,用 3P97软件对各单剂量组和多剂量组的血药浓度 时间曲线拟合 ,并计算药代动力学参数。结果6个单剂量组和多剂量组的CMNa血药浓度 时间曲线经拟合均符合开放型二室模型 ,4 0 0 ,5 0 0 ,6 0 0 ,70 0 ,80 0和 90 0mg·m- 2 组的主要药代动力学参数t1/ 2 β为 0 .76～ 2 .6 2h ,cmax为 13.31～ 4 3.90mg·L- 1,AUC为 8.6 8～ 2 9.94mg·h·L- 1,且单剂量组的cmax及AUC与剂量成正比。 70 0mg·m- 2 单次给药和连续 9次给药的多剂量组的肿瘤病人血药浓度 时间曲线几乎相吻合 ,各药代动力学参数值和排泄率没有统计学差异。结论 CMNa在肿瘤病人体内分布和消除均很快 ,一定间隔服用不会在病人体内蓄积 ,是一个较安全的放射增敏药物。

持续输注丙泊酚药代动力学模型的选择

目的 将四种文献报道的药代动力学模型用于计算机模拟以预测持续输注丙泊酚的 血浆浓度,籍以选择适合中国人的药代动力学模型。方法 选择ASAⅠ～Ⅱ级的择期手术病人16 例,≥65岁(Ⅰ组)病人静脉输注丙泊酚速度60ml/h,<65岁(Ⅱ组)者输注速度75ml/h,抽取动脉血 分析药物血浆浓度,用四种药代动力学模型预测丙泊酚血浆浓度,计算样本加权残差(WR)、绝对值 加权残差(absWR)。结果 Schuttler模型在Ⅰ组病人,中位数加权残差(MDWR)显著小于其他三种 参数(P<0.01),对所有病人输注期间预测浓度 实测浓度的拟合程度最好(P<0.01)。结论 仅 Schuttler药代动力学模型适合用于持续静脉输注丙泊酚期间和停止输注后的药物浓度预测。

单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展

治疗性单克隆抗体是目前新药研发的一个热点。和小分子药物相比,单克隆抗体药物相对分子质量大,与靶点的结合具有更高的特异性和选择性。用于描述其药代动力学(PK)和药效学(PD)行为的PK模型和PK/PD模型也有了新的发展。本文从吸收、分布、消除等方面综述了单克隆抗体药物的PK特征,对当前用于该类药物PK研究的靶点介导药物处置(TMDD)模型和生理药代动力学模型(PBPK)进行了介绍,并基于药物与靶点作用的4类应用(免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能和靶向给药)分别介绍了单克隆抗体药物的PK/PD模型。

盐酸二甲双胍缓释片人体药代动力学和相对生物利用度研究

目的:研究盐酸二甲双胍缓释片(受试制剂)和普通片(参比制剂)在健康受试者体内的药代动力学过程和相对生物利用度。方法:20名男性志愿者随机自身交叉口服受试制剂和参比制剂,单剂量两制剂各服用1000mg,多剂量受试制剂服用1000mg×1次/天,参比制剂服用500mg×2次/天。血浆中二甲双胍浓度使用HPLC-UV法测定。采用二房室模型进行血药浓度-时间数据分析,并计算药动学参数和相对生物利用度。结果:受试制剂和参比制剂单剂量口服后二甲双胍的Cmax分别为(1.61±0.37)μg/ml和(2.47±0.74)μg/ml;Tmax分别为(3.1±0.6)h和(1.5±0.7)h;T1/2分别为(5.1±1.9)h和(2.7±0.3)h;AUC0→t分别为(11.08±2.88)h·μg/ml和(12.03±2.63)h·μg/ml;受试制剂相对于参比制剂的生物利用度F为(92.6±14.7)%。受试制剂和参比制剂多剂量口服后二甲双胍的Cmax分别为(1.60±0.25)mg/ml和(1.57±0.40)μg/ml;Tmax分别为(3.2±0.4)h和(1.1±0.5)h;T1/2分别为(5.5±3.1)h和(3.0±0.6)h;AUCss分别为(13.24±3.08)h·μg/ml和(6.99±1.50)h·μg/ml。受试制剂的相对生物利用度F为(95.3±17.5)%。结论:受试制剂和参比制剂生物等效,且具有缓释特性。

肿瘤患者体内甘氨双唑钠及代谢产物甲硝唑单剂量和多剂量药代动力学及排泄率比较

目的 研究甘氨双唑钠 (CMNa)的单剂量和多剂量药代动力学 ,以评价CMNa的蓄积性。方法 5名肿瘤病人 ,单次或每隔 1d连续 9次静脉滴注 70 0mg·m- 2 的CMNa液 ,分别在单次和第 9次静滴后设定时间点采血 ,用高效液相色谱 二极管阵列紫外法测定受试病人全血CMNa及其代谢产物甲硝唑浓度 ,对CMNa的血药浓度 时间数据进行了拟合 ,并对单剂量和多剂量的血药浓度 时间数据和药代动力学参数以及尿排泄率进行比较。结果 CMNa在病人体内分布及消除都很快 ,单剂量和多剂量静滴CMNa后血药浓度值和各药代动力学参数非常相近 ,没有明显差别。结论 甘氨双唑钠不会在肿瘤病人体内蓄积。

口服双氯酚酸钾胶囊剂药代动力学及其生物利用度研究

１０名志愿者自身交叉对照，口服单剂量双氯酚酸钾（ＤＫ）胶囊剂或片剂５０ｍｇ，１周后自身交叉服用。用反相ＨＰＬＣ法测得血浆中双氯酚酸胶囊剂和片剂的药代动力学参数Ｔｍａｘ为０．６３±０．５７ｈ和１．２２±１．１０ｈ，Ｃｍａｘ为２０２８．９±１０２０．８μｇ·Ｌ－１和１９３１．１±９１１．６μｇ·Ｌ－１，Ｔ１／２为２．２６±０．５８ｈ和２．１５±０．４４ｈ，血药浓度曲线下的面积（ＡＵＣ）分别为３７７８．４±４９２．９μｇ·ｈ·Ｌ－１和３６９６．６±６７３．１μｇ·ｈ·Ｌ－１，胶囊剂相对于片剂的生物利用度为１０３．１２±８．５５％。其药代动力学参数和ＡＵＣ值经配对Ｔ检验Ｐ＞０．０５，均无显著性差异。ＡＵＣ和ｌｎ（ＡＵＣ）用ＮＤＳＴ程序作等效性检验具有生物等效性。

甘氨双唑钠在大鼠和小鼠体内药代动力学

目的 观察甘氨双唑钠 (CMNa)在动物体内的药代动力学。方法 采用HPLC方法测定生物样品中CMNa及其代谢物甲硝唑的含量。结果 小鼠体外转化试验表明血中 90minCMNa的转化率为 91 8% ,甲硝唑的生成率为 6 7 3 %。小鼠ivCMNa 5 7 3,171 9和 5 15 7mg·kg-1后CMNa的T1/2 β约为 1 0min ,甲硝唑的T1/2 β约为 6 0min。大鼠ivCMNa 171 9mg·kg-1后 2min及 5minCMNa及甲硝唑在组织含量较高 ;药后从尿中排泄的CMNa和甲硝唑分别占给药总量的 8 4%和 16 7% ,从胆汁排泄分别占 11 5 %和 5 1% ,从粪排泄占 0 14%和0 0 3%。CMNa平均血浆蛋白结合率为 14 2 %。结论 CMNa在体内迅速代谢为甲硝唑 ,原型药及代谢物的Cmax和AUC均与剂量正相关 ,二者主要经尿和胆汁排泄。

国产格列本脲和二甲双胍复方制剂在健康志愿者的药代动力学和生物等效性

目的 研究国产复方格列本脲和盐酸二甲双胍胶囊单剂量人体的药代动力学特性和生物等效性。方法 以国产格列本脲片和进口盐酸二甲双胍片为标准参比制剂,入选的20名受试者随机交叉口服单剂量试验与参比制剂,用液相色谱-质谱法测定血浆中格列本脲和二甲双胍的浓度。结果 格列本脲的药代动力学参数分别为:AUC0-t为(603.32±196.61)和(581.70±195.01) ng.h.mL-1,Cmax为(123.46±27.03)和(128.28±3.67) ng.mL-1,tmax为(2.8±0.7)和(2.6±0.6 ) h,t1/2为(6.54±1.24)和(6.89±1.73) h。二甲双胍药代动力学参数分别为:AUC0-t为(7832.97±2603.38)和(7765.52±2870.85) ng. h.mL-1,Cmax为(1377.55±476.60)和(1367.40±551.19 )ng.mL-1,tmax为(2.7±0.9)和(2.0±0.5 ) h,t1/2为(5.72±1.24)和(5.81±1.51) h。试验制剂中格列本脲的相对生物利用度为(104.82±19.27)%,二甲双胍的相对生物利用度为(107.30±46.40)%。结论 试验制剂与参比制剂具有生物等效性。

药代动力学-药效动力学结合模型在中药研究中的应用

药代动力学-药效动力学(Pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK/PD)结合模型是研究中药体内代谢过程、药物效应及二者联系的有效工具,对于中药作用机制研究、临床用药优化有重要的参考价值。建立能体现中医药特色的PK/PD结合模型十分必要。该文针对目前PK/PD结合模型在中药研究领域的应用现状作了系统的阐述,并就中药效应物质基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考。

药代动力学药效动力学结合模型研究进展

药代动力学和药效动力学共同构成了现代药理学研究的基础。PK/PD模型是将两者相结合,以说明给予某一剂量后所引起的药理作用的时间过程。研究PK/PD关系不但有助于正确指导临床用药,还可以用于探讨药物作用机制、新药评估以及新制剂的开发等。本文就近些年来PK/PD模型在药理学和毒理学,临床应用以及新药开发等方面的研究进展作一简要的综述。