PI3K/mTOR双重抑制剂治疗肾癌的临床研究进展

磷脂酰肌醇-3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)信号通路参与细胞的生长、凋亡、增殖等过程,在多种恶性实体瘤中异常表达。肾癌对放化疗不敏感,亟须寻找其他抗肿瘤治疗方案。PI3K/mTOR信号通路在肾癌中异常表达,PI3K/mTOR通路双重抑制剂具备使用剂量小、效价高等优势,但耐药现象限制了其在临床的应用。此外,单靶点药物在临床肾癌的治疗中也具有显著疗效。因此,深入研究PI3K/mTOR双重抑制剂治疗肾癌的机制,可以为疾病的治疗提供新思路。

COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖诱导下巨噬细胞炎症因子表达的影响

研究COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖(LPS)诱导下RAW 264.7细胞炎症模型的抗炎作用。采用LPS(1μg/mL)刺激生长良好的RAW 264.7巨噬细胞建立细胞炎症模型,在不同浓度的ZLJ-6(3,10,30μmol/L)作用下,用Griess法检测细胞培养液中NO的含量,用ELISA法检测TNF-α、IL-6含量,并用Western blotting检测各组细胞中环加氧酶-2(COX-2)和诱导型一氧化氮激酶(iNOS)的表达。ZLJ-6能剂量依赖性地抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO的释放以及TNF-α、IL-6等炎症因子的生成,同时抑制COX-2和iNOS的表达。结果表明,ZLJ-6具有抑制LPS诱导的RAW 264.7细胞炎症反应的作用,其抗炎机制可能通过抑制COX-2、iNOS的表达以及炎症介质NO以及TNF-α、IL-6的产生。

环氧合酶-2和5-脂氧化酶双重抑制剂的研究进展

传统的非甾体抗炎药和选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂在治疗炎症过程中引发胃肠道及肾脏不良反应,制约了其临床应用。COX-2和5-脂氧化酶(5-LOX)双重抑制剂同时抑制前列腺素(PGs)和炎症介质白三烯类(LTs)的生物合成,比单一的抑制剂抗炎效果好、安全性高,是一类有发展前景的新型非甾体抗炎药。笔者简要介绍COX-2/5-LOX双重抑制剂的研究进展,并讨论其作用机制及构效关系。

PDE4/PDE7双重抑制剂的虚拟筛选研究

为了从现有的药物数据库中寻找具有较好抑制活性的新型PDE4/PDE7双重抑制剂结构,联合应用OpenEye及AutoDock程序对自建的小分子数据库进行虚拟筛选,并对筛选出来的分子进行PDE4/PDE7抑制活性测试.结果得到27个有PDE4/PDE7双重抑制活性的化合物分子,其中有些化合物的抑制率能达到100%.其中有两类化合物的活性高且结构新颖,其母体结构可作为先导结构,用于研发新型的PDE4/PDE7双重抑制剂.

血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的双重抑制剂

新型血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的双重抑制剂 ,在作用机制上较单纯ACE抑制剂有一定的优越性。它们通过抑制ACE和NEP的活性而发挥降低血压 ,增加体内ANP水平 ,促进尿钠排泄的作用。同时还具有抑制心肌肥厚 ,改善心、肾功能等作用。因此ACE和NEP双重抑制剂为高血压和心衰的治疗开辟了一条新途径。本文简要综述其药理作用机制。

小分子PI3K/mTOR双重抑制剂研究进展

PI3K-Akt-mTOR信号通路是细胞内的重要传导通路,且研究发现该通路在肿瘤细胞中高度表达,与肿瘤形成有着密切的联系,抑制该信号通路已经成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的研究热点。PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂主要分为四类:PI3K抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂。其中,与单一靶点小分子抑制剂相比,同时作用于PI3K和mTOR双靶点的双重抑制剂以其独特的优势受到了越来越多的关注。本文阐述了近年来小分子PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展。

治疗心力衰竭新药:血管紧张素受体拮抗剂及脑啡肽酶双重抑制剂LCZ696

心力衰竭（ HF）是多种心血管病的严重和终末阶段，发病率高，是全球慢性心血管病防治的重点对象。近半个世纪以来，慢性HF的药物治疗取得了重要进展。然而HF的发病率及死亡率仍然很高。近十余年来经不断改进和创新，终于取得了突破性进展，开发研制出新药LCZ696。这是一种血管紧张素受体拮抗剂（ ARB）及脑啡肽酶（ NEP）的双重抑制剂，治疗射血分数降低的HF（HFrEF）取得了优良疗效，超过循证医学证据最多的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）依那普利，安全性亦佳。现对新药的药理学、临床疗效及应用前景作一阐述。

COX-2/DHODH双重抑制剂存在可行性的初步对接虚拟筛选研究

首次开展了探索环氧合酶-2(COX-2)和二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)双重抑制剂存在的可行性研究工作。通过自建COX-2抑制剂数据库,采用虚拟筛选方法,以DHODH的晶体结构为靶标,对自建的COX-2抑制剂数据库进行对接虚拟筛选,筛选出多个对DHODH可能有抑制作用并且具有COX-2抑制活性的分子。研究表明,现有数据库中的25000系列、7000系列、26000系列以及33000系列的抑制剂最有可能成为DHODH和COX-2的双抑制剂,特别是其中的25002、7004和7006这三个抑制剂,具有进一步实验研究的价值。

新型乙、丁酰胆碱酯酶双重抑制剂联苯衍生物的合成和生物活性评价

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的中枢神经系统退行性疾病。已有研究结果显示，适当比例地同时抑制乙酰胆碱酯酶（ACHE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）是更加理想的AD治疗方案。我们利用虚拟药物筛选技术（SBVS）与高通量筛选技术相结合的方法，建立了乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双靶向抑制剂的筛选方法，

PDE4/PDE7双重抑制剂的研究进展

目的为进一步研究磷酸二酯酶抑制剂提供参考。方法对磷酸二酯酶4(PDE4)和磷酸二酯酶7(PDE7)的组织分布、生理功能、催化区域的结构特点和PDE4/PDE7双重抑制剂研发的最新进展进行综述。结果 PDE4/PDE7双重抑制剂具有显著的抗炎作用,且能够避免单一性的PDE4选择性抑制剂药物具有如恶心、呕吐等副作用。结论 PDE4/PDE7双重抑制剂有希望成为新一代的抗炎药物。

噻吩并嘧啶酮类PDE7/PDE4双重抑制剂的特征结构

磷酸二酯酶7和4(phosphodiesterase 7 and 4,PDE7 and PDE4)作为特异性水解第二信使3',5'-环腺苷酸的蛋白酶,是治疗炎症等相关疾病的重要靶点。本文以37个噻吩并嘧啶酮类PDE7和PDE4双重抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数分析(Co MSIA),研究其影响化合物抑制活性的特征结构信息。结果表明,这两类抑制剂的Co MSIA的预测能力较强(Rpre2≥0.80)。其影响分子生物活性的共同特征结构主要是:(1)噻吩环上的R_2取代基为疏水场的敏感区域;(2)嘧啶酮环和R_3取代基的链接基益于采用含氢键供体的亲水性基团;(3)噻吩环所在区域益于引入包含氢键供体的基团。研究还发现,PDE7抑制剂的R_1和R_2取代基,分别适宜结合小体积的亲水性基团和大体积的基团。PDE4抑制剂的嘧啶酮环和R3取代基的链接基益于结合正电基团。本研究所得的模型和信息,可为后续新型抑制剂的设计开发提供理论指导。

非甾体抗炎药环氧化酶/5-脂氧化酶双重抑制剂的研究进展

非甾体抗炎药具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿等作用。现有的非甾体抗炎药大多存在胃肠道不良反应或心脏病发作和心肌梗死等方面的副作用,而环氧化酶/5-脂氧化酶双重抑制剂不仅具有较强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿等作用,而且未发现有心脏病发作、心肌梗死和胃肠道损伤的危险,因此环氧化酶/5-脂氧化酶双重抑制剂已成为研究新一代非甾体抗炎药的途径。

选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT、NE再摄取双重抑制剂治疗围绝经期情绪障碍疗效

目的观察选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)与5-HT、NE再摄取双重抑制剂(SNRIs)治疗围绝经期情绪障碍的临床疗效。方法选择我院门诊就诊的围绝经期情绪障碍患者40例作为入组对象,随机分为SSRIs组和SNRIs组,疗程12周,自入组、治疗2、4、6、8、12周使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)对两组患者症状进行组间、组内比较。结果与入组的比较治疗2、4、6、8、12周两组患者的情绪障碍均得到持续改善:SSRIs组HAMD躯体症状(t=2.05,2.82,3.28,6.60,10.34;P<0.05或0.01),心境症状(t=2.03,2.14,3.38,5.05,8.96;P<0.05或0.01);SSRIs组HAMA躯体症状(t=2.12,2.47,3.31,6.21,8.86;P<0.05或0.01),心境症状(t=2.03,2.38,3.38,6.24,7.08;P<0.05或0.01),SNRIs组HAMD躯体症状(t=3.92,4.68,5.67,7.22,10.94;P<0.01),心境症状(t=3.55,5.42,7.41,9.14,12.31;P<0.01),SNRIs组HAMA躯体症状(t=4.42,5.57,7.00,10.43,13.06;P<0.01),心境症状(t=2.81,3.12,5.32,6.86,23.40;P<0.01);治疗各周SNRI组HAMD躯体症状(t=2.76,2.71,2.44,6.15,18.00;P<0.05或0.01),心境症状(t=2.06,2.15,3.14,5.35,7.22,10.75;P<0.05或0.01),HAMA躯体症状(t=3.04,3.63,4.70,4.28,9.26;P<0.01),心境症状(t=2.81,3.12,5.32,6.86,23.40;P<0.01)改善程度明显优于SSRI治疗组。结论 SSRIs与SNRIs药物均能显著改善围绝经期患者的情绪障碍,两者比较SNRIs药物整体疗效明显优于SSRIs药物。

SGLT1/SGLT2双重抑制剂——Sotagliflozin的研究概况

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类治疗糖尿病的新型药物。SGLT2抑制剂的研发一直致力于相对钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)高度选择性抑制SGLT2。然而,动物基因组学和药理学研究表明抑制肠道SGLT1也可能成为治疗糖尿病药物靶点。Sotagliflozin是一种SGLT1/SGLT2双重抑制剂,具有独特的非胰岛素依赖型降糖机制,通过抑制SGLT1而减少经胃肠道入血的葡萄糖,也通过抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出发挥作用。本文重点综述了其有效性和安全性。

GTA/AVC双重抑制剂对C6脑神经胶质瘤细胞作用的影响

目的探讨GTA/AVC双重抑制剂对C6脑神经胶质瘤细胞作用的影响。方法 C6脑神经胶质瘤细胞采用不同浓度GTA/AVC双重抑制剂(1 000、1 500、2 000μg/m L)处理不同时间(12、48、72 h),MTT法检测细胞增殖活性,流式细胞术检测细胞周期的变化。结果 GTA/AVC双重抑制剂对C6脑神经胶质瘤细胞具有明显的抑制作用,并在48 h作用最为明显。GTA/AVC双重抑制剂(2 000μg/m L)能显著升高G0/G1期细胞的比率,降低S期细胞比率;细胞凋亡率明显高于空白对照组及GTA/AVC双重抑制剂(1 000μL/m L)治疗组(P<0.05)。结论 GTA/AVC双重抑制剂可能通过调节细胞周期进程,抑制细胞增殖,发挥抗肿瘤细胞生长作用。

PI3K&mTOR双重抑制剂Apitolisib的合成工艺改进

PI3K&mTOR双重抑制剂有望克服PI3K抑制剂耐药性等问题。Apitolisib为PI3K&mTOR双重抑制剂,目前处于临床Ⅱ期。以7-甲基噻吩[3,2-d]嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮(2)为原料,经氯代、取代、甲酰化、还原胺化和Suzuki反应等5步反应制得Apitolisib,并对其中的氯代,Suzuki反应进行了工艺的优化,反应总收率达32.0%。化合物结构经过1H-NMR,MS,HPLC确证。本工艺相比较于较原工艺具有反应时间短、操作步骤简单、收率较高等优点。

PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂度维昔布的开发项目扩展至外周T细胞淋巴瘤靶向治疗

Verastem公司宣布扩大其PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂度维昔布（duvelisib）的开发项目,包括外周T细胞淋巴瘤的靶向治疗。外周T细胞淋巴瘤是罕见的侵袭型非霍奇金淋巴瘤。常见于≥60岁人群,在颈、腋窝或腹股沟处出现无痛肿胀的淋巴结,目前无标准的治疗方案。FDA已授予该药治疗此病快通道审批认可。

SGLT1 SGLT2双重抑制剂改善2型糖尿病患者血糖控制

36例2型糖尿病患者（T2DM）随机以1：1：1接受每天1次口服剂量的安慰剂、150或300mg的SGLT1／SGLT2双重抑制剂LX4211，持续28d。与安慰剂比较，LX4211能通过抑制SGLT2接到的肾血糖再吸收而增加尿血糖分泌，能明显改善血糖控制的多个测定指标，其中包括空腹血糖、口服糖耐量和HbAlc，也能显著降低血甘油三酯。LX4211也有介导体重减轻、血压下降以及更高高血糖素样肽-1水平的趋势。