含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC_(50)值为10~899 nM,15~712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC_(50)值为10~267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_(50)值为11~433 nM,对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。

抗痛风双靶标抑制剂研究进展

痛风是由尿酸单钠晶体沉积在关节和非关节结构处引起的常见代谢类疾病。治疗痛风的单靶标药物通常伴有严重不良反应,而双靶标药物具有更好的疗效和更低的毒性,因此开发能够降低体内血清尿酸水平的双靶标抑制剂是近年来抗痛风药物的研究热点。系统综述了具有降尿酸作用双靶标抑制剂及其衍生物的研究进展,为新型抗痛风双靶标药物的研发提供了参考。

新型双靶标化合物的合成与其抗高原缺氧损伤活性研究

目的根据"双靶标药物设计原理",设计合成出一种兼具自由基清除活性和碳酸酐酶抑制活性的新型双靶标化合物,并研究其抗高原缺氧活性。方法将乙酰唑胺(碳酸酐酶抑制剂)与氮氧自由基(新型自由基清除剂)通过桥联基结合,设计具有双靶标联合作用的目标化合物,并经过小鼠常压密闭、急性减压和化学性中毒3种缺氧耐受力实验评价其抗缺氧活性。结果所合成的化合物结构经过电子顺磁共振、ESI-MS和元素分析进行确认。与缺氧模型组、乙酰唑胺组和氮氧自由基组相比,目标化合物组可以明显延长小鼠在常压密闭缺氧环境中的存活时间(P<0.05,P<0.01),降低急性减压缺氧小鼠1 h内死亡率(P<0.01),延长氰化钾、亚硝酸钠和盐酸异丙肾上腺素3种化学性中毒缺氧小鼠的存活时间(P<0.05,P<0.01)。结论新型双靶标抗缺氧损伤化合物合成方法简便,产率较高,并且表现出了较好的抗缺氧活性。

载ANM33双靶标脂质超声微泡精准胞内释药可行性的体外研究

目的制备载miR-33反义核苷酸(ANM33)的双靶标脂质超声微泡(HA-PANBs),体外评价其分阶段靶向泡沫细胞并实现细胞内精准释药的可行性。方法设计以纳米泡NBs为微泡核心,透明质酸(hyaluronic acid,HA)第一阶段靶向受损内皮细胞,适配子PM1第二阶段靶向泡沫细胞,ANM33为治疗因子的双靶标脂质超声微泡。完成脂质泡表征的同时检测其稳定性及体外造影能力;随后建立受损人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和巨噬细胞(RAW264.7,MΦ)共培养模型,结合流式细胞术、油红O染色和小动物活体成像仪等评价HA-PANBs体外精准定位泡沫细胞并释放ANM33的能力。结果制备的双靶标脂质超声微泡HA-PANBs形态规则,稳定性好,粒径为(1357.53±140.20)nm,表面电位为(-5.61±0.73)mV,HA、PM1及ANM33均有效连接。在受损HUVEC/MΦ共培养模型中,HA-PANBs靶向下层泡沫细胞的效果最佳,且有效摄取量高达(80.65±2.12)%,较NBs组高56.74%;油红O染色显示HA-PANBs组泡沫细胞的胆固醇外排能力明显优于NBs组,差异有统计学意义[(629.80±21.99)a.u.比(1071.00±55.49)a.u.,P<0.05]。结论构建的双靶标脂质超声微泡HA-PANBs能精准靶向泡沫细胞并显著增强其胆固醇外排能力,为实现动脉粥样硬化的早期无创诊疗提供了新策略。

5-HT_(1A)受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标新药YL-0919抗抑郁作用的药效学评价

目的评价兼有5-HT1A受体激动和5-HT重摄取抑制双靶标化合物YL-0919的抗抑郁作用,并在靶标水平探讨其作用机制。方法和结果在小鼠悬尾和小鼠强迫游泳实验中,YL-0919(1.25,2.5,5 mg/kg,ig)能够显著地缩短小鼠悬尾不动时间和游泳不动时间,5-HT1A受体拮抗剂WAY100635(0.3 mg/kg,sc)能够完全拮抗YL-0919(2.5 mg/kg,ig)在小鼠悬尾实验中的抗抑郁作用;在药物诱发抑郁模型上,YL-0919增强5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP,120 mg/kg,ip)诱导的小鼠甩头行为,但不能拮抗高剂量阿扑吗啡(16 mg/kg,sc)诱导的降温作用;YL-0919在抗抑郁有效剂量范围内对小鼠的自主活动性无显著性影响。结论新型双靶标新药YL-0919具有明确的抗抑郁作用,此作用与激动5-HT1A受体,增强5-HT系统的功能有关。

药物分子设计的策略：双靶标药物设计

新药研究可分两种模式:以生理学和表型为基础的研究和以生物靶标为核心的药物研究,这两种模式相互补充和印证。当今以靶标为切入点的模式占主导地位,研发出不少新药。许多疾病如肿瘤、代谢性和中枢神经系统疾病的药物治疗非单一靶标可治愈,同时干预与疾病相关的双(多)靶标药物可提高药物的效力,因而成为创制新药的活跃领域。双靶标药物可以是两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等。从药物分子设计的视角,构建双靶标药物分子可将两个活性分子或其药效团用连接基连接在一起,构成连接型分子;两个活性分子的部分结构或药效团特征相同,可将共同部分融合或并合,形成融合型或并合型分子,可以控制分子的大小和相对分子质量,使得分子结构的药效空间与药代动力学空间有较大的重叠,提高成药的几率。

基于双平面靶标的多视觉传感器现场全局校准

针对现有多视觉传感器全局校准方法多依赖外部辅助设备的问题,提出一种基于双平面靶标的多视觉传感器现场全局校准方法。以其中一个视觉传感器为基础视觉传感器,建立全局坐标系。根据基础视觉传感器与待校准视觉传感器之间的位置关系,调整固定两个平面靶标之间位置。将双平面靶标无约束移动多次(至少三次),每个视觉传感器可以"看"到对应的平面靶标。以两个平面靶标之间位置关系不变为约束条件,求解待校准视觉传感器坐标系到全局坐标系的转换矩阵,通过非线性优化方法求解转换矩阵在最大似然准则下的最优解。当视觉传感器多于两个时,通过两两视觉传感器校准的方式完成多视觉传感器现场全局校准。试验证明该方法灵活方便,切实可行。

新型冠状病毒核酸快速检测单靶标阳性结果分析

目的 对新型冠状病毒(2019-nCoV)核酸快速检测(快检)的单靶标阳性结果进行分析,为临床实验室检测和结果判读提供参考。方法 收集2021年1月1日至2022年8月16日在深圳市罗湖医院集团医学检验实验室采用快检试剂进行新冠病毒核酸检测的标本,严格按照国家相关文件要求进行标本采集、送检、保存、检测和结果判读,并采用常规PCR方法进行平行检测。对检出的快检单靶标阳性结果进行分析,并与常规检测结果进行比较。结果 38例快检单靶标阳性结果中,单靶标N基因阳性有20例,单靶标ORF1ab基因阳性18例;12例为复阳,其中单靶标N阳性10例,单靶标ORF1ab阳性2例;经常规试剂平行检测,有24例为双靶标阳性,14例为单靶标阳性。结论 新冠病毒核酸快检单靶标阳性结果应及时采用灵敏度更高的常规检测试剂进行复检,复核阳性方可报告结果,必要时需重新采样复核。

银屑病生物制剂研发进展

银屑病是一种免疫介导的慢性复发性炎症性皮肤病,随着对其免疫学发病机制的深入了解,针对特定靶点研发的生物制剂逐渐增多,因其临床疗效显著且安全性较高,临床应用也越来越普遍。当前生物科学迅速发展,生物制剂研发已进入了高速发展阶段,包括既有靶点的多种原研药齐头并进、双靶标的探索研发、纳米抗体和多肽的新技术开发等,本文对银屑病生物制剂的临床应用现状、研发中的生物制剂以及生物制剂的新靶点新结构等内容进行综述。