双靶点嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在血液肿瘤中的研究新进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是通过基因重组技术改造患者或异体来源的T细胞,使其表达嵌合抗原受体(CAR),并输注入患者体内后,可特异性识别肿瘤细胞抗原,从而杀伤肿瘤细胞。然而由于部分肿瘤细胞存在抗原逃逸,或是肿瘤相关抗原(TAA)表达水平和分布均存在异质性,使CAR-T细胞功效降低,进而导致疾病复发。目前研究结果表明,双靶点CAR-T免疫疗法可以提高CAR-T免疫疗法的有效性。近年,CAR-T免疫疗法在血液肿瘤治疗领域中取得了显著疗效。笔者拟就双靶点CAR-T免疫疗法在血液肿瘤中的研究最新进展进行阐述,旨在为CAR-T免疫疗法的改进及发展提供新的思路,探索更优的CAR-T免疫疗法。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗胃癌的研究进展

胃癌在我国将较为高发,虽然肿瘤的综合治疗水平在不断提高,但胃癌患者术后的五年生存率仍不容乐观。早期胃癌通过传统的治疗方法往往能取得令人满意的治疗效果,而晚期胃癌患者尚缺乏有效的治疗手段。作为细胞免疫疗法的一种新兴模式,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)是治疗晚期胃癌最具前景的疗法之一。目前,多个有关胃癌的临床试验正在研究当中,本文将对CAR-T细胞免疫疗法的原理、在胃癌治疗中的应用以及当前面临的问题等方面进行文献回顾,以期为了解此领域的研究进展提供便利。

嵌合抗原受体T细胞治疗血液肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)是近年来迅速发展的肿瘤过继免疫治疗方法,其胞外段抗体以非主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)方式与相应的肿瘤相关抗原结合识别后,使T细胞活化而发挥抗肿瘤效应。CAR-T在血液疾病治疗中取得较好的效果,现就CAR的结构、CAR-T治疗的靶点、出现的不良反应及采取的相应策略等作一概述。

实体瘤的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗进展

基于嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的过继治疗成为治疗肿瘤的新策略,CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用无严格的主要组织相容性复合体(MHC)限制性,并且已在血液肿瘤的治疗中,取得了重大的进展.然而针对实体瘤的治疗中,CAR-T细胞疗法具有易脱靶性以及治疗效率低下的问题.合成生物学的迅猛发展极大的提高了CAR-T细胞设计者们的热情,我们围绕CAR-T细胞治疗实体瘤的掣肘现状、合成生物学武装的新型CAR-T细胞的前沿进展进行讨论;并详细介绍目前应用范围较广的几种实体瘤靶点的临床前研究以及临床试验情况.

嵌合抗原受体T细胞免疫治疗急性T淋巴细胞白血病相关靶点的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫治疗在急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)、B细胞淋巴瘤等血液肿瘤患者治疗方面取得显著进展,为急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)患者带来新的治疗希望。然而,由于CD1、CD3、CD5、CD7等细胞表面抗原在T-ALL和正常T细胞上共同表达,传统CAR-T难以有效区分T-ALL和正常T细胞,从而导致CAR-T免疫治疗T-ALL面临"自相残杀"效应和杀伤正常细胞的巨大挑战。研究者希望找到更有效和安全CAR-T治疗靶点,以达到特异性杀伤T-ALL细胞同时避免"自相残杀"效应的目的。近年来,使用特异性靶点CAR-T免疫治疗T-ALL的研究不断进展,其相关临床前和临床试验亦取得一定成果。笔者拟就CAR-T免疫治疗T-ALL面临的挑战及对策,以及不同靶点CAR-T免疫治疗T-ALL的研究进展进行综述,旨在为T-ALL患者的CAR-T免疫治疗提供思路。

CD20和CD19双靶点CAR-T细胞对B淋巴细胞瘤的杀伤作用

目的:设计同时靶向B淋巴细胞表面CD20和CD19两个抗原蛋白的双特异嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)并制备BiCAR-T细胞,检测其对B淋巴细胞瘤细胞的杀伤作用以及对免疫缺陷B-NSG小鼠白血病模型的治疗效果。方法:构建基于鼠源CD19和人源化CD20 scFv的双靶点CAR分子,将CAR基因装载于慢病毒载体中,在293T细胞中包装慢病毒,感染健康人T细胞制备BiCAR-T细胞。构建表达CD19和CD20的K562-CD19-GFP、K562-CD20-GFP以及表达Luciferase的Nalm6-Luc-GFP细胞作为靶细胞,将BiCAR-T细胞与靶细胞共同孵育,检测其对靶细胞杀伤能力及释放IFN-γ水平。使用Nalm6-Luc-GFP细胞构建白血病小鼠模型,尾静脉注射BiCAR-T细胞,通过小动物成像方法观察BiCAR-T细胞对荷瘤小鼠的治疗作用。结果:健康人来源的BiCAR-T细胞经7 d培养后扩增良好,扩增倍数为20~50倍,阳性率为10%~92%,显示成功制备BiCAR-T细胞。在效靶比为10∶1时,BiCAR-T细胞对Nalm-6、K562-CD19-GFP和K562-CD20-GFP的杀伤率显著高于对照组细胞[(76.7±7.4)%vs(8.7±2.4)%、(93.3±5.2)%vs(46.7±6.2)、(51.0±0.8)vs(30.7±0.5)%,均P<0.01];与对照组相比,与Nalm-6细胞共孵育后BiCAR-T细胞分泌IFN-γ量显著增加[(872.7±7.7)vs(101.0±5.3)pg/ml,P<0.01]。动物实验表明,BiCAR-T细胞对B-NSG小鼠白血病模型治疗效果明显,注射BiCAR-T细胞后白血病细胞逐渐减少,第50天时基本消失,小鼠全部存活至第70天被安乐死;PBS和对照T细胞组小鼠分别在(19±3)和(20±1)d全部死亡。结论:成功设计了表达CD19和CD20的双靶点CAR分子后成功制备了BiCAR-T细胞,该细胞能够有效杀伤表达CD19和/或CD20的B淋巴细胞瘤细胞,与靶细胞共同孵育后能够分泌大量IFN-γ,对B-NSG免疫缺陷小鼠白血病模型具有明显的治疗效果。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗多发性骨髓瘤的研究现状

多发性骨髓瘤(MM)为一类浆细胞恶性克隆增殖性疾病,该病以大量浆细胞聚集于骨髓,导致骨质破坏、造血功能衰竭、产生M蛋白等为特征。近年来随着新药的应用,MM患者的缓解率及生存期获得显著提高,但是大多数患者仍会出现疾病复发、进展或者耐药。因此,寻求新的MM治疗策略迫在眉睫。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法为近年肿瘤免疫治疗领域中备受关注的细胞治疗技术。CAR-T可以通过特异性识别靶抗原杀伤MM细胞,为MM患者带来新的治疗选择。笔者拟就CAR-T治疗MM的相关靶点、CAT-T存在的问题及提高其有效性的措施等方面进行阐述。

基于嵌合抗原受体T细胞的儿童实体肿瘤免疫治疗研究进展

嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(chimeric antigen receptor T cell immunotherapy,CAR-T)在血液肿瘤领域已经取得重大突破,但是治疗实体肿瘤(包括儿童实体瘤)仍面临诸多障碍,临床前研究和临床试验指出导致这一结果的因素包括:适宜靶点有限以及靶点异质性、T细胞耗竭导致CAR-T细胞在体内生存时间有限、空间位阻导致CAR-T细胞无法充分浸润肿瘤位点、治疗相关的不良反应。根据上述问题,该文将从各靶点的研究进展、免疫细胞的选择、抑制性肿瘤微环境以及治疗不良反应的解决方案等方面进行综述,为提高疗效提供新的探索方向。

靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3治疗肝细胞癌的临床应用前景

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3,GPC3)是一种锚附着在细胞膜表面的癌胚蛋白质,在肝细胞癌中过表达。GPC3可以作为肝细胞癌的生物标志物,肝癌病人的血清GPC3水平对于预后评估存在重要价值。此外,肝癌细胞中GPC3具有免疫反应性,可以作为治疗靶点,有关靶向GPC3治疗肝细胞癌的临床试验已经展开。本文简述了GPC3的结构及其在肝细胞癌发生发展中的作用,回顾了靶向GPC3治疗肝细胞癌的临床研究结果,并总结了GPC3相关临床应用的最新进展:新的抗GPC3抗体正在研发,它们与其它靶向药物联用的临床试验正在展开;有关GPC3靶向的TRAB、GPC3疫苗和GPC3基于嵌合抗原受体(CAR)-T疗法的研究正在进行。我们认为,靶向GPC3治疗肝细胞癌的方案具有广阔的临床应用前景,期待更多的研究聚焦于此,为靶向GPC3疗法提供更充分的科学依据。

嵌合抗原受体T细胞治疗实体瘤的研究现状及挑战

嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法是当前肿瘤过继性免疫疗法领域中最具前景的研究方向之一。CAR-T疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面的研究开展较早并取得惊人的疗效,近年来在实体肿瘤中CAR-T疗法也受到越来越多的关注。目前,国内外CAR-T治疗实体瘤的研究日渐涌现,新的靶点层出不穷,研究前景广阔,但仍然存在诸多亟需解决的问题,如靶点的选择、肿瘤免疫抑制微环境安全性等。本文就CAR-T疗法应用于实体肿瘤治疗的研究现状及面临的挑战作一综述。

胰腺癌CAR-T免疫治疗研究进展

胰腺癌是一种恶性程度高、预后差的消化系统恶性肿瘤,因其超高的致死率被称为“癌中之王”,2020年死亡病例占新发病例的90%以上,目前仍缺乏较好的治疗手段。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法已在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得成功,总体缓解率达到80%以上,目前共有5项CAR-T产品经美国FDA批准上市,标志着人类抗癌之路进入了新时代。近年来,许多学者应用CAR-T治疗胰腺癌并取得了不错的进展。本文总结了CAR-T在胰腺癌治疗中的研究进展,包括CAR-T靶点选择、现有的早期临床研究、安全性评估、存在的问题和挑战等,旨在为胰腺癌的免疫治疗提供新思路。

CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤:问题及对策

多发性骨髓瘤是骨髓中浆细胞异常增生导致的恶性肿瘤,是第二大常见的血液系统恶性肿瘤。日益增多的生物治疗方法为多发性骨髓瘤治疗提供新的思路和方向,CAR-T细胞疗法更是为复发/难治性多发性骨髓瘤患者带来治愈新希望。已有多种靶向多发性骨髓瘤特异性靶标分子CAR-T细胞在临床试验中显示出较好的疗效,然而CAR-T细胞疗法仍存在疗效持续时间不够长、肿瘤易复发等问题,这可能与CAR-T细胞持续性不足、肿瘤细胞表面抗原表达丢失、抗原逃逸、免疫抑制微环境损害T细胞活性等因素相关。已有临床研究通过优化CAR设计、调整制备过程以产生富含特定T细胞亚群的CAR-T细胞、构建健康志愿者来源的通用型CAR-T细胞、引入修饰基因以调节免疫抑制微环境或改善CAR-T细胞增殖能力等方法来提高CAR-T细胞的效应功能并延长其持续作用时间,通过降低CAR结构中抗体免疫原性、引入开关机制等方法来提高CAR-T细胞疗法安全性。众多研究为多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗注入新的活力,也为抗肿瘤免疫治疗提供新的方法与选择。

伴随诊断在嵌合抗原受体T细胞治疗中的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫治疗恶性血液肿瘤取得了较好的疗效。作为精准个体化治疗方式, CAR-T治疗逐渐向商品化发展, 除出台治疗相应政策和指导原则外, 也应跟进并完善相应的检测方案, 以实现其效应最大化和精准个体化。文章在CAR-T治疗中引入并扩展首先在靶向药中出现的"伴随诊断"概念, 介绍各类检测技术和生物标志物在CAR-T治疗全程中患者筛选、安全性监测、疗效和CAR-T功能评估方面的意义。

嵌合抗原受体T细胞治疗急性髓细胞白血病的研究现状

急性髓细胞白血病(AML)为成年人最为常见的急性白血病,目前其治疗以联合化疗及异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)为主。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)为近年来新发展的肿瘤免疫疗法之一,其已经在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了显著疗效。越来越多研究者将目光投向AML的CAR-T免疫疗法研究中,并且取得了新进展,当前的研究热点主要集中在靶点的选择及CAR-T制备技术改进方面。笔者拟就CAR-T免疫疗法治疗AML的临床前研究及临床试验结果,以及CAR-T免疫疗法的局限性进行阐述。

多发性骨髓瘤的CAR-T治疗研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是发生于浆细胞的恶性肿瘤,单克隆浆细胞在骨髓中异常增殖并产生M蛋白。尽管蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、免疫调节剂等药物的应用显著延长了MM患者的生存期,但MM仍无法治愈。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞可以特异性靶向并杀死带有特定抗原的MM细胞,但脱靶效应和耐药性的产生使MM存在复发难治的风险。双靶点CAR-T可以增大抗原的覆盖率,提高抗肿瘤能力,减少抗原逃逸,为MM的治疗提供了新思路。本文对现阶段CAR-T治疗多发性骨髓瘤的研究进展做一述评,旨在为临床提供一定的参考。

多发性骨髓瘤中CAR-T细胞疗法研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种血液系统浆细胞克隆增殖的恶性肿瘤,传统的治疗治疗模式蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物、单克隆抗体、干细胞移植等改善了大多数患者的预后,但肿瘤耐药性会导致疾病复发。复发/难治性MM(RRMM)患者预后差,对这部分患者目前无令人满意的有效治疗方案,新型治疗方案正在积极开发中,早期研究表明,嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)疗法对RRMM患者具有显著疗效,然而,持久反应尚未实现。在本综述中,总结了多发性骨髓瘤中CAR-T细胞疗法的原理、可选靶点及克服治疗失败的策略。

肿瘤免疫治疗新技术的研究进展

近年来,肿瘤免疫治疗技术在临床上取得了显著的进展。癌症疫苗和免疫检测点抑制剂(ICB)抗体如程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)等免疫新技术明显改善了肿瘤患者的预后。然而,这种疗法价格昂贵,只有小部分患者产生客观有效的临床应答,存在全身性严重不良反应的危险。局部免疫疗法是直接把相应的药物注射到肿瘤局部,使局部肿瘤组织发生坏死,暴露大量抗原物质,在局部激发强大的免疫反应,产生抗肿瘤特异性T细胞,杀伤全身的肿瘤病灶。这种技术相当于把肿瘤原发病灶转换为包含大量肿瘤抗原的疫苗,因此又称为原位疫苗。该治疗技术原则上适用于多种类型的肿瘤患者,在发挥良好抗肿瘤疗效的同时,避免了繁琐的高通量测序,还可以减少不良反应和毒副作用,为肿瘤患者提供了一种全新的治疗策略,具有巨大的临床应用价值。本文主要综述了肿瘤免疫治疗中抗肿瘤疫苗的研究进展。

新型靶向药物和免疫细胞治疗是否会取代造血干细胞移植

造血干细胞移植(HSCT)是迄今为止最为有效和成熟的人体干细胞治疗技术。靶向BCR-ABL基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)药物伊马替尼问世,开启了人类肿瘤分子靶向治疗的新时代。近年血液肿瘤领域兴起了免疫细胞治疗,最为成功的是CD19嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)。新型靶向药物和免疫细胞治疗是否会取代HSCT?不论新型靶向药物,或是免疫细胞治疗,和HSCT都不是彼此互为对手的关系,也不存在谁取代谁的胜负之争。每种治疗方式,有各自独特的优势和限制,也都在不断改进、优化、丰富。期待各种治疗方式的有机组合,强强联合,扬长避短,使更多的血液肿瘤患者受益。

双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计的探讨

目的回顾性分析双重靶向抗肿瘤新药早期临床研究设计策略的特点。方法通过汇总2015-01-01-2023-10-31完成以双特异性抗体(BsAbs)和双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T)治疗为主的早期临床试验,从起始剂量和剂量递增设计、剂量扩展试验、主要不良事件(AE)等方面进行回顾性分析。结果共纳入BsAbs早期临床试验13个,双靶点CAR-T治疗早期临床试验12个。在起始剂量选择方面,在BsAbs中,应用基于药代动力学/药效学模型方法(15.38%),应用最低预期生物效应水平方法(7.69%)。在剂量递增设计方面,BsAbs以“3+3”设计和基于模型设计为主(23.08%),双靶点CAR-T治疗以改良的“3+3”设计(25.00%)为主。在剂量扩展试验方面,BsAbs涉及剂量扩展试验设计比双靶点CAR-T治疗多(53.85%和25.00%)。BsAbs和双靶点CAR-T治疗的主要AE为细胞因子释放综合征(61.54%和50.00%)。结论双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计既需要继承传统经典设计,还需要适应性设计的不断改良和优化。

复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤的非化疗药物新选择

随着对皮肤T细胞淋巴瘤研究的不断深入,传统靶向药物、免疫检查点抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及异基因造血干细胞移植等各种治疗手段不断出现,均在临床试验中显示出良好的疗效及安全性。本文综述近年复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤非化疗药物的相关研究进展。