双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析

背景嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法已在多发性骨髓瘤(MM)中取得较好的疗效,最常见的靶点为B细胞成熟抗原(BCMA)。单靶点CAR-T细胞免疫疗法的缺点是会导致疾病抵抗和复发,可能与抗原逃逸有关。为此,改进开发了双靶点CAR-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM),此方面尚缺乏系统的临床分析。目的对RRMM患者应用双靶点CAR-T细胞免疫疗法治疗的有效性及安全性进行Meta分析。方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网7个数据库中有关双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的单组率研究,检索时限为建库至2023-02-06。由2名研究人员使用自制的数据表单来提取收集数据,并采用非随机对照试验方法学评价指标进行文献质量评价。采用R Studio软件进行数据分析。结果共纳入9篇文献,包括200例既往接受过多线治疗的RRMM患者。双靶点CAR-T细胞疗法根据不同靶点可分为4类:BCMA+CD19、BCMA+CD38,BCMA+跨膜剂与钙调节亲环素配体的相互作用者(TACI)、BCMA+人信号淋巴细胞激活分子家族成员7(CS1),其中BCMA+CD19靶点的研究较多。根据输注形式不同CAR-T细胞疗法可分为4类:双特异性CAR-T细胞、联合或序贯输注两种不同CAR-T细胞、双顺反子结构、共转导。Meta分析显示,双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的总缓解率(ORR)为90.0%(95%CI=0.849~0.943),完全缓解率(CRR)为54.6%(95%CI=0.416~0.673),微小残留病(MRD)阴性率为75.6%(95%CI=0.489~0.952),髓外病变(EMD)总缓解率为55.1%(95%CI=0.234~0.851),最后一次随访时的复发率为29.7%(95%CI=0.141~0.454),最后一次随访时的生存率为75.6%(95%CI=0.554~0.915),3~4级细胞释放因子综合征(CRS)发生率为16.4%(95%CI=0.094~0.245),神经毒性(ICANS)发生率为4.0%(95%CI=0~0.120)。敏感性分析提示结果稳定。Egger's检验结果显示,ORR(P=0.03)及EMD总缓解率(P=0.02)提示存在一定的偏倚风险;CRR(P=0.53)、MRD阴性率(P=0.79)、最后一次随访时的复发率(P=0.71)、生存率(P=0.98)、3~4级CRS发生率(P=0.90)、ICANS发生率(P=0.30)提示不存在发表偏倚。结论双靶点CAR-T细胞免疫治疗RRMM显示出良好的疗效和安全性,未来需要多中心、大样本、更长随访期的研究来进一步评估其疗效和安全性。

CD19和CD22双靶点CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用

目的:设计并制备一种分别靶向B细胞表面抗原CD19和CD22的CAR-T细胞,检测其对肿瘤细胞的体内外杀伤效果。方法:将含有人源化CD19 Sc Fv的二代CAR分子和带有CD3ε链作为共刺激结构域的CD22 Sc Fv CAR分子以P2A自剪切肽连接,序列连接于慢病毒载体p LTR-CMV-MCS中,以HEK-293T细胞包装相应的慢病毒载体,感染健康志愿者提供的T细胞制备CAR-19-22-T细胞,同时以相同二代结构分别构建单靶向CAR-T细胞作为参照。构建表达荧光素酶、CD19和/或CD22的前列腺癌3M细胞(靶细胞)。将各种CAR-T细胞与靶细胞共同培养,采用荧光素酶化学发光法和ELISA法检测其对靶细胞的杀伤能力和细胞因子的分泌水平。通过尾静脉注射Raji-Luc细胞构建NOD-SCID免疫缺陷小鼠白血病模型,分别注射各组CAR-T细胞进行治疗并评估其疗效。结果:培养7 d的CAR-19-22-T细胞的CAR-19表达率为13.7%,CAR-22表达率为14.3%。CAR-19-22-T细胞在10∶1效靶比时,对3M-CD19-Luc、3M-CD22-Luc和3M-CD19-CD22-Luc细胞的杀伤率均显著高于T细胞[(78.1±14.4)%vs(11.1±4.3)%(、46.7±10.7)%vs(12.4±2.7)%(、90.5±4.3)%vs(14.3±3.7)%,均P<0.01];与3M-CD19-Luc、3M-CD22-Luc、3M-CD19-CD22-Luc靶细胞共培养后,CAR-19-22-T细胞IFN-γ、TNF-α和IL-2水平均显著低于CAR-19-T和CAR-22-T细胞(P<0.05或P<0.01)。CAR-19-22-T细胞对移植Raji-Luc细胞模型小鼠治疗效果明显,其生存期显著长于T细胞组(P<0.01),与CAR-19-T组和CAR-22-T组荷瘤小鼠比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论:成功设计并制备了一种双靶点CAR-19-22-T细胞,其能够有效杀伤表达CD19和/或CD22抗原的肿瘤细胞,对Raji-Luc细胞的白血病模型小鼠有显著的治疗效果。

晚期肝细胞癌的免疫疗法研究进展

原发性肝癌是全球常见的消化系统恶性肿瘤,其死亡率居恶性肿瘤第二位。晚期肝恶性肿瘤的治疗在常规放化疗、小分子靶向治疗的基础上,免疫疗法亦逐渐应用于临床。免疫疗法分为免疫检查点药物、细胞疗法、细胞因子治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒等。我国原发型肝癌的主要病理类型分为三类:肝细胞癌、肝内胆管癌以及肝细胞癌-肝内胆管癌混合型肝癌,由于三者在组织学表现、发病机制治疗手段等方面均存在较大差异。本文主要从免疫学发病机制、治疗措施两方面讨论晚期肝细胞癌(HCC)的免疫疗法的最新研究进展。

CAR-T细胞免疫在胸部恶性肿瘤中的研究进展

随着对胸部恶性肿瘤发病机制及其病理生理学的全面理解,其治疗从外科手术、放化疗逐步向个体化精准靶向治疗和免疫治疗转变。嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞作为一种抗肿瘤免疫疗法,已有5款CAR-T产品经美国FDA批准用于血液系统恶性肿瘤治疗,同时也在实体肿瘤中取得了很好的治疗效果。然而,目前CAR-T细胞免疫疗法在胸部恶性肿瘤治疗中仍面临重大挑战。本文总结了CAR-T细胞免疫疗在胸部恶性肿瘤治疗中的最新研究进展,包括CAR-T细胞的基本特征、热门靶标抗原、存在的问题及挑战等,以期为胸部恶性肿瘤的临床免疫治疗提供新思路和策略。

CAR-T细胞免疫疗法在胃癌治疗的研究进展

胃癌(Gastric Cancer,GC)是世界上死亡率第三的恶性肿瘤,传统方法治疗效果欠佳。研究表明,嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell,CAR-T)免疫疗法是很有前景的治疗方法,利用基因工程方法改造T细胞靶向肿瘤抗原可以促进T细胞的抗肿瘤活性。因此,找寻在肿瘤细胞高表达、在正常细胞低表达或不表达的特异性抗原是提高CAR-T疗法的主要因素。本文介绍了在胃癌中比较重要的CAR-T治疗靶点,目前已经开展临床研究的靶点主要有:NKG2D,EpCAM,CLDN,MSLN,FOLR1,HER2,MUC1等,虽然这些靶点已经取得了一些研究成果,但远远不够,新的CAR-T治疗靶点是目前研究的热点。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗胰腺癌的研究进展

胰腺癌是一种高度恶性肿瘤,近年来发病率呈逐年上升趋势。目前还没特别好的筛查、发现和治疗手段,因此迫切需要寻找新的有效安全的胰腺癌治疗方法。近年来,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)在肿瘤方面取得了重大突破,作为目前有效的恶性肿瘤的治疗方式之一,CAR-T细胞治疗效果可持续数年,趋向于长期抗肿瘤记忆,可有效预防复发。该技术进步很快,新的进展几乎以月为单位出现,胰腺癌的根治可能会有实质改善。本文就CAR-T的基本组成、胰腺癌的热门靶点及其面临的主要挑战做出简单的概述,并总结了近期关于CAR-T研究的新进展以及解决问题的方向,为后续治疗胰腺癌提供研究思路。

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在常见儿童肿瘤治疗领域中的应用

在一些血液系统肿瘤中,运用供者T淋巴细胞清除受者体内肿瘤的方法是一种有效的免疫疗法,例如,造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后复发的白血病患者,予输注供者淋巴细胞可以帮助患者维持较持久的完全缓解状态。

^(125)I-UdR对C6胶质瘤细胞DNA靶点放疗作用的实验研究

目的 探讨 5 1 2 5I 2′ 脱氧尿苷 (1 2 5I UdR)对C6胶质瘤细胞DNA靶点放疗作用及其作用机制。方法 体外培养C6胶质瘤细胞 ,行克隆形成和生长抑制分析 ,并建立C6 Wistar脑胶质瘤模型 ,实验组、对照组和空白组分别于肿瘤局部注射1 2 5I UdR、1 2 7I UdR和生理盐水 ,5d后处死动物 ,测量肿瘤质量和直径 ,行流式细胞仪分析、增殖细胞核抗原 (PCNA)免疫组织化学染色和大鼠生存分析。结果 1 2 5I UdR各实验组生长曲线抑制 ,克隆形成、肿瘤大小和质量较对照组和空白组明显降低 ;PCNA指数、增殖指数、肿瘤S期细胞比例明显降低 ;凋亡指数增高。1 2 5I UdR实验组较对照及空白组生存时间延长。结论 1 2 5I UdR可抑制C6胶质瘤细胞增殖 ,诱导凋亡 ,具有进一步临床应用的前景和价值。

嵌合抗原受体T细胞免疫治疗急性T淋巴细胞白血病相关靶点的研究进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫治疗在急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)、B细胞淋巴瘤等血液肿瘤患者治疗方面取得显著进展,为急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)患者带来新的治疗希望。然而,由于CD1、CD3、CD5、CD7等细胞表面抗原在T-ALL和正常T细胞上共同表达,传统CAR-T难以有效区分T-ALL和正常T细胞,从而导致CAR-T免疫治疗T-ALL面临"自相残杀"效应和杀伤正常细胞的巨大挑战。研究者希望找到更有效和安全CAR-T治疗靶点,以达到特异性杀伤T-ALL细胞同时避免"自相残杀"效应的目的。近年来,使用特异性靶点CAR-T免疫治疗T-ALL的研究不断进展,其相关临床前和临床试验亦取得一定成果。笔者拟就CAR-T免疫治疗T-ALL面临的挑战及对策,以及不同靶点CAR-T免疫治疗T-ALL的研究进展进行综述,旨在为T-ALL患者的CAR-T免疫治疗提供思路。

CAR-T之血液肿瘤靶点热点聚焦

CAR-T疗法是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,据报道,该疗法可有效杀死细胞表面抗原表达量拷贝数为几十到几百的肿瘤细胞。由于该疗法灵敏度高,但其靶向或脱靶毒性会导致严重的毒副作用。因此,CAR-T治疗靶点的选取不能套用传统抗体治疗靶点的选取标准,而应寻找更严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。目前,临床试验结果显示,CD19 CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病的治愈率已达90%。除CD19外,在不同血液肿瘤的CAR-T治疗中以下靶点也成为研究热点。

新突破:癌症治疗的免疫靶点

肿瘤的药物开发传统上集中于直接针对癌细胞手术、放疗、化疗和激酶抑制剂的治疗。然而，一个多世纪以来，免疫系统和肿瘤的相互作用已被逐渐认知。在20世纪50年代提出的免疫监视假说，认为免疫系统可以识别作为异物抑制癌细胞，就像它抵抗微生物制剂和移植器官一样。利用癌症疫苗或重组细胞因子直接激活抗肿瘤免疫疗法的初步尝试，或注入在实验室制备好的肿瘤特异性免疫细胞，取得了有限的成果。

双靶点嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在血液肿瘤中的研究新进展

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是通过基因重组技术改造患者或异体来源的T细胞,使其表达嵌合抗原受体(CAR),并输注入患者体内后,可特异性识别肿瘤细胞抗原,从而杀伤肿瘤细胞。然而由于部分肿瘤细胞存在抗原逃逸,或是肿瘤相关抗原(TAA)表达水平和分布均存在异质性,使CAR-T细胞功效降低,进而导致疾病复发。目前研究结果表明,双靶点CAR-T免疫疗法可以提高CAR-T免疫疗法的有效性。近年,CAR-T免疫疗法在血液肿瘤治疗领域中取得了显著疗效。笔者拟就双靶点CAR-T免疫疗法在血液肿瘤中的研究最新进展进行阐述,旨在为CAR-T免疫疗法的改进及发展提供新的思路,探索更优的CAR-T免疫疗法。

实体瘤的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗进展

基于嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的过继治疗成为治疗肿瘤的新策略,CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用无严格的主要组织相容性复合体(MHC)限制性,并且已在血液肿瘤的治疗中,取得了重大的进展.然而针对实体瘤的治疗中,CAR-T细胞疗法具有易脱靶性以及治疗效率低下的问题.合成生物学的迅猛发展极大的提高了CAR-T细胞设计者们的热情,我们围绕CAR-T细胞治疗实体瘤的掣肘现状、合成生物学武装的新型CAR-T细胞的前沿进展进行讨论;并详细介绍目前应用范围较广的几种实体瘤靶点的临床前研究以及临床试验情况.

胰腺癌CAR-T免疫治疗研究进展

胰腺癌是一种恶性程度高、预后差的消化系统恶性肿瘤,因其超高的致死率被称为“癌中之王”,2020年死亡病例占新发病例的90%以上,目前仍缺乏较好的治疗手段。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法已在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得成功,总体缓解率达到80%以上,目前共有5项CAR-T产品经美国FDA批准上市,标志着人类抗癌之路进入了新时代。近年来,许多学者应用CAR-T治疗胰腺癌并取得了不错的进展。本文总结了CAR-T在胰腺癌治疗中的研究进展,包括CAR-T靶点选择、现有的早期临床研究、安全性评估、存在的问题和挑战等,旨在为胰腺癌的免疫治疗提供新思路。

《中国肿瘤临床》文章推荐:恶性肿瘤骨转移靶向治疗及免疫治疗进展

恶性肿瘤的骨转移严重威胁癌症患者的生活质量与生存获益,而放疗等传统抗肿瘤治疗手段对于骨转移灶的疗效不够理想,仅能起到对于局部病灶的控制作用。近年来,双膦酸盐类药物及地诺单抗等靶向药物有效降低了骨相关不良事件的发生率,并且对于部分癌种提高了骨转移患者的生存获益。随着肿瘤免疫疗法的突破,探索免疫检查点阻断和其他潜在骨转移灶免疫治疗靶点的应用价值给骨转移患者的治疗带来新的希望。

基于靶点的药物发现

基于靶点的药物发现需要不同领域合作,从基础研究到靶点验证、生物标记物开发、桥接研究和药物开发,协力完成新药的研发工作。分子生物学兴起后,基于靶点的药物发现成为主流模式,例如,调节细胞自噬的新靶点ATG4B、ULK1、VPS34等,免疫疗法领域的新靶点TIM3、LAG3、IDO、STING、A2A等。与传统的基于药理模型的表型筛选相比,这种靶点驱动的模式更加直观,也被制药界寄予厚望。

嵌合抗原受体T细胞治疗原发性肝癌的研究进展

CAR-T技术作为免疫治疗的一种,从最早期的第一代发展至目前的第4代,其细胞毒性和抗肿瘤免疫效应大大增强,但也暴露出相关安全问题,其在原发性肝癌治疗的相关研究中展现出一定优势,预示着在精准个体化肝癌治疗时代,免疫治疗尤其CAR-T技术联合手术治疗、放化疗和局部治疗等综合治入将会发挥更强有力的作用。

吲哚胺-2，3双加氧酶：支气管哮喘免疫治疗的新靶点

支气管哮喘（简称哮喘）是多基因参与的具有遗传易感性的慢性气道炎症性疾病，其发病涉及多种炎症细胞、炎性介质和复杂的细胞因子网络，以血清IgE增高，肺组织嗜酸粒细胞浸润和气道高反应性为显著的临床特征。

CAR-T细胞免疫疗法最新研究进展

近年来,随着肿瘤免疫治疗研究的突飞猛进,嵌合抗原受体T细胞疗法作为现阶段最有发展前景的免疫疗法,以非主要组织相容性复合体限制的方式识别、鉴别并靶向抗原,通过激活信号转染到T细胞中使它们具有特异性识别和杀伤肿瘤的能力。由于它们同时具有靶向性、杀伤活性和持久性等特点,因此在血液恶性肿瘤的治疗中凸显出巨大优势。随着嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术的发展并在B细胞肿瘤中取得显著疗效,人们把目光投入更多的实体瘤与血液肿瘤靶点中。免疫治疗靶向策略旨在找到针对相应肿瘤细胞的特异性抗原,并针对该抗原设计CAR-T细胞。CD19 CAR-T细胞已经在70%~90%的急性淋巴细胞白血病患者中显示出完全和持久的缓解作用。但在获得显著疗效的同时,也存在着脱靶效应、神经毒性以及细胞因子风暴等问题。文章主要就CAR-T技术概况、抗肿瘤机制及在血液系统恶性肿瘤治疗中的进展,以及其安全性等方面进行综述。

嵌合抗原受体T细胞治疗血液肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)是近年来迅速发展的肿瘤过继免疫治疗方法,其胞外段抗体以非主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)方式与相应的肿瘤相关抗原结合识别后,使T细胞活化而发挥抗肿瘤效应。CAR-T在血液疾病治疗中取得较好的效果,现就CAR的结构、CAR-T治疗的靶点、出现的不良反应及采取的相应策略等作一概述。