抗肿瘤反义寡核苷酸药物研究现状和趋势

以基因为靶的反义药物是抗肿瘤新药研究和开发的重要方向之一 ,已有近 10种不同抗肿瘤反义寡核苷酸药物正在进行Ⅱ或Ⅲ期临床试验。基于肿瘤相关基因的多样性和复杂性 ,抗肿瘤反义药物的发展趋势是研究和开发靶向特定基因治疗特定类型肿瘤的“窄谱”抗肿瘤反义药物 ,以及由靶向多个肿瘤相关基因的反义寡核苷酸组成的“复方”式“广谱”抗肿瘤反义药物。

反义寡核苷酸药物临床前安全性评价考虑要点

目前,有关反义寡脱氧核苷酸（ASODN）药物在啮齿类和非人灵长类的安全性和药代动力学特征的文献报道越来越多。其中选择最多的是灵长类,一方面是因为其体积适中;另一方面因为其系统发育与人类相关,ASODN序列通常是从那些种属间不是很保守的基因组区域中选出来的。因此,在非灵长类中可能不会观察到ASODN直接抑制人mRNA序列那样的活性;在一方面,用猴作为试验材料可以最大限度地观察到一些不良反应,这些不良反应在质上和量上与在人体中观察到的相似。也正因为如此,早期ASODN的开发成本非常高。下面就反义寡核苷酸药物临床前安全性评价（包括啮齿类,犬和猴）需要考虑的一些要点作一综述。

基于核酸杂交-酶联桥接的悬浮芯片技术同时定量反义寡核苷酸药物原型及其代谢物方法的初步建立

目的 利用悬浮芯片技术，建立基于核酸杂交-酶联桥接的悬浮芯片技术对反义寡核苷酸药物原型及其代谢产物同时定量的分析方法。方法 本研究在确证探针与微球偶联的基础上，考察生物基质效应、偶联微球浓度、检测探针浓度、S1核酸酶用量以及荧光显色液浓度等因素对方法定量的影响。最终在同一生物样品中对反义寡核苷酸原型及其代谢产物进行同时定量分析。结果 通过考察生物基质效应，确定稀释10倍的PBS作为条件优化及样品定量分析的生物学基质；微球浓度为150个/μl，检测探针浓度为400 nmol/L，S1核酸酶用量为1 U/孔，荧光显色液浓度为1 μg/ml。在猕猴血浆基质中该方法针对原型与代谢产物序列的定量范围均为7.81～2000 nmol/L。在同时含有低浓度（20 nmol/L）和高浓度（1500 nmol/L）AI-ON1原型（Ai）与AI-ON1缩短代谢产物（Am）的混合血浆样品中，该方法可同时特异性地定量分析Ai与Am。结论 本研究成功建立基于核酸杂交-酶联桥接的悬浮芯片定量分析方法，可在微量生物样品中实现对反义寡核苷酸药物原型及其代谢产物的同时定量分析。

反义寡核苷酸类药物的研究进展

反义寡核苷酸类药物通过与靶mRNA的相互作用调节目的基因的表达。它必须具备三个首要条件 ,即稳定性、选择性和通透靶向性。各种化学修饰包括第二代、第三代寡核苷酸明显增强了反义寡核苷酸的稳定性 ;靶序列选择方法的改进为其发挥高度选择性提供基础 ;各种靶向转运技术的应用大大增强了对作用部位的通透性和靶向性。

反义寡核苷酸类药物在Duchenne型肌营养不良中的治疗进展

近年来,反义寡核苷酸(ASO)药物在罕见病研发领域十分活跃,特别在Duchenne型肌营养不良症(DMD)中取得了重大突破。DMD主要是由抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变导致的儿童罕见性肌病,因此目前国际上批准的4种治疗DMD的ASO类药物均是针对抗肌萎缩蛋白这一靶点的,包括Eteplirsen、Golodirsen、Viltolarsen和Casimersen。它们均属于磷酰二胺吗啉代低聚物(PMO)反义寡核苷酸药物,因此,它们的药代动力学特征相似。在静脉给药后很快分布到其他组织中,由于PMO结构的电中性,其与血浆蛋白结合率低,因此,它们很快被肾脏代谢以原型经尿排出。此外,该类药物发生药物-药物相互作用的可能性也很低。现有的临床研究结果表明,它们具有一定的临床获益性和良好的耐受性,为DMD治疗带来新的选择。因此,本文主要对用于治疗DMD的ASO药物药理作用、药代动力学特点、有效性和安全性进行讨论,希望能为临床合理、安全地应用这类药物提供科学参考。

诺西那生钠在脊髓性肌萎缩症治疗中的应用研究进展

脊髓性肌萎缩症(SMA)是由运动神经元存活(SMN)基因突变引起的常染色体隐性遗传病,是婴幼儿及儿童常见的致死性遗传病之一,分为SMA0型、SMAⅠ型、SMAⅡ型、SMAⅢ型、SMAⅥ型。诺西那生钠属于第二代反义寡核苷酸药物,由18个核苷酸组成,需鞘内注射给药,具有较高的选择性和较低的免疫原性。诺西那生钠可通过与靶标基因的RNA结合转录生成大量SMN蛋白,是所有临床分型和年龄的SMA患者的首选基因修饰治疗方法。诺西那生钠可提高基因诊断为SMA但未出现临床症状的患儿的存活率及改善临床症状,但相关研究样本量较小,需扩大样本量、延长观察时间。诺西那生钠可提高SMAⅠ型患者生存期,改善运动功能缺损的临床症状。诺西那生钠对SMAⅡ型、SMAⅢ型、SMAⅥ型患者的治疗效果较好,可显著改善患者的HFMSE评分。诺西那生钠可以显著改善各类型SMA患者的运动功能,且具有较好的安全性与耐受性,同时也存在转氨酶升高、蛋白尿、血小板减少症等不良反应,通常停药后可自行好转。

我国核酸药物市场分析及对策建议

近年来,因兼具基因修饰和传统药物的双重特点,核酸药物已逐渐成为精准生物医学和疾病治疗的热点。为进一步推动我国核酸药物行业创新发展,采用定量分析和定性分析相结合的方法,对国内外核酸药物获批/授权、市场和研发情况进行分析,揭示全球ASO、siRNA、RNA aptamer及mRNA等四大类核酸药物的产业发展态势,系统梳理我国支持核酸药物创新发展的政策与措施,明确未来的技术主攻方向和应用潜力。面对国内基因治疗的迫切需求及核酸药物创制的严峻形势,研究提出推动源头创新、完善成果转移转化机制和营造良好竞争环境等对策建议。

新型非抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体药物治疗克罗恩病的研究进展

克罗恩病(CD)是一种病因尚不明确的消化道慢性非特异性透壁性炎症性疾病,传统治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂等。近20年来,以抗肿瘤坏死因子(TNF)-α单克隆抗体为代表的生物制剂极大地改变了CD预后,但临床使用仍面临挑战,如原发无应答和继发失效的出现。随着对CD病理生理学的深入研究,针对不同炎症通路靶点的新型药物不断涌现。本文就这些新型药物的研究进展进行汇总及论述,为临床治疗提供参考。

运动神经元病的治疗未达到主要终点,但据报告一年内有获益

根据一项三期临床试验的结果1,反义寡核苷酸药物tofersen可以延缓和减少由SOD1基因突变引起的运动神经元病(MND)的疾病进展。

Inotersen sodium (Tegsedi)

Inotersen sodium 是由 Ionis Pharmaceuticals 公司开发的一种转甲状腺素蛋白(TTR)的反义寡核苷酸类药物,用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。2018 年 4 月,Akcea Therapeutics 公司获得 Ionis Pharmaceuticals 公司授予的全球独家营销权利。2018 年 7 月 6 日,欧盟批准其皮下制剂上市。