反应性代谢产物的研究进展

大部分药物经体内代谢转化为无活性产物排出体外,部分药物经药物代谢酶转化为活性代谢产物和反应性代谢产物,其中反应性代谢产物可与肝细胞内大分子共价结合,通过不同的机制造成药物诱导的器官损伤。鉴别这些反应性代谢产物对于设计候选新药的毒性控制以及临床用药非常重要,本综述概述了反应性代谢产物的分类、其引起的药物毒性以及目前高通量搜索和鉴定反应性代谢产物等相关实验进展,讨论了处理反应性代谢产物的策略及本领域未来的发展。

反应性氧代谢产物在环孢霉素A肾毒性中的致病作用及川芎嗪的预防作用

环孢霉素 A(cyclosporine A,CsA)已广泛用于器官移植和免疫性疾病等领域,但肾毒性仍是其最常见和严重的副作用。急性肾毒性可导致肾血流量及肾小球滤过率(glomerular filtrationrate,GFR)可逆性的下降,而慢性肾毒性则可致不可逆的肾功能损害,并伴有明显的小管间质纤维化。由于 CsA 肾损害限制了它的广泛应用,许多学者作了大量工作来探讨其发病机制,以寻找防治方法。近年来研究表明反应性氧代谢产物(reactive ox-ygen metabolite,ROM)与许多肾脏疾病和损害有关,本研究的目的旨在进一步探讨 ROM 在 CsA 肾毒性中的致病作用及川芎嗪注射液(ligustrazini hydrochloridi,LH)的预防作用。

液相色谱-质谱联用技术在药物代谢产物鉴定中的应用

药物代谢研究贯穿药物开发的整个过程。生物基质中药物代谢产物的快速、准确鉴定有助于理解药物或候选化合物的生物转化途径,确定代谢软位点,从而帮助优化先导物结构,筛选出具有更高代谢稳定性的药物。利用亲核性捕获试剂开展体外代谢实验,检测反应性代谢产物的生成,相关结果可以帮助规避候选化合物进入临床后可能产生的毒性风险。由于液相色谱-质谱联用技术(LC/MS)具有分析通量高、检测灵敏度高、选择性好、能提供丰富的结构相关信息等优点,其在药物代谢研究中的作用越来越重要。本工作综述了近年来作者所在实验室采用LC/MS法开展的药物代谢产物鉴定研究,提出了基于LC/MS技术的药物代谢产物鉴定研究的基本流程和药物在人体内的主要代谢产物,可为临床药动学研究和药物相互作用研究提供数据基础。

化合物结构与代谢激活的毒性分析

药物开发的不同阶段,人们通过系列的体外试验研究、动物实验以及随后人体应用的结果试图揭示药物的毒副作用,目的是为确保人体用药的安全性。其中代谢转化诱导的毒性占据药物毒性的很大一方面,尤其反应性代谢产物引发的毒性近几年越来越引起重视。本文综述了几类代表性化合物结构产生反应性代谢产物的情况,包括苯醌亚胺、噻吩环、氮翁离子、环氧化物、硫脲等,试图从代谢角度揭示药物分子结构与药物毒性之间的关系,为药物的设计与开发提供参考。

反应性氮代谢产物对NK细胞抗K562细胞活性的影响

目的探讨外源性、内源性反应性氮代谢产物（RNM）及其清除剂硫普罗宁（TIP）、还原型谷胱甘肽（GSH）、二氢氯组胺（DHT）对NK细胞抗K562细胞活性的影响。方法体外合成外源性ONOO^-，在NK＋K562细胞培养体系中，观察外源性ONOO^-及其清除剂对K562细胞抑制率（KIR）、肿瘤坏死因子α（TNF—β）和干扰素γ（IFN-γ）的含量及NK细胞活性影响。以白细胞介素2（IL-2）＋植物血凝素（PHA）激活单核细胞（MO）呼吸爆发产生内源性RNM，在MO＋NK＋K562细胞培养体系中，观察内源性RNM对NK细胞活性的影响，然后加入RNM清除剂观察RNM和NK细胞活性的变化。结果在NK和K562细胞培养体系中加入外源性ONOO^-后，NK活细胞率从（93．17±2．57）％下降到（71．87±1．02）％（P〈0．01），KIR从（67．47±2．64）％下降到（43．44±2．87）％（P〈0．01）；加入TIP、GSH和DHT后，NK活细胞率分别升高至（91．13±3．67）％（P〈0．05）、（88．03±1．46）％（P〈0．05）和（73．60±2．76）％（P〉0．05），KIR上升至（61．58±1．89）％（P〈0．05）、（60．68±2．07）％（P〈0．05）和（45．26±3．31）％（P〉0．05）。以IL-2＋PHA＋NK＋K562为对照，在NK＋K562＋MO混合培养体系中加入IL-2＋PHA，RNM含量从（82．10±6．60）μmom／L增至（193．65±5＋95）μmom／L（P〈0．01），KIR从（90．64±3．06）％下降至（61．29±2．22）％（P〈0．01）；加入TIP、GSH和DHT后，RNM含量分别降低至（91．32±6．81）μmom／L（P〈0．05）、（84．66±5．99）μmom／L（P〈0．05）和（188．92±5．00）μmom／L（P〉0．05），KIR上升至（84．31±4．56）％（P〈0．05）、（81．65±3．09）％（P〈0．05）和（72．20±4．10）％（P〈0．05）。结论外源性ONOO^-和MO呼吸爆发产生的RNM均可使NK细胞的抗K562细胞活性下降。TIP和GSH可通过清除RNM保护NK细胞，提高NK细胞抗K562细胞活性。

糖尿病大鼠肾脏氧化应激的实验研究

目的 研究糖尿病大鼠肾脏氧化应激反应 ,求证氧化应激在糖尿病肾病发病机制中的作用。方法 将实验动物分为正常组与糖尿病组 ,用链脲佐菌素 (STZ)诱导糖尿病大鼠模型 ,8周后检测两组大鼠血糖、血脂、尿蛋白、肾重 体重等各指标的变化以及肾组织中丙二醛 (MDA)的含量 ,铜、锌超氧化物歧化酶 (Cu ,Zn SOD) ,谷胱甘肽过氧化酶(GSH Px)的活性。结果 与正常组相比 ,糖尿病组血糖、血脂、尿蛋白、肾重 体重等指标明显增高 ,肾皮质MDA含量亦增加 ,而肾脏抗氧化酶的活性则降低。结论 糖尿病大鼠肾脏存在氧化应激反应 。

Nrf2/ARE通路与肾脏疾病

氧化应激（ oxidative stress）是指机体在遭受各种有害刺激时,体内高活性分子如反应性氧代谢产物（ reactive oxygen spe-cies,ROS）等产生过多,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤的病理生理过程[1]。机体产生过多的ROS,可引起细胞死亡、组织损伤,导致炎症、肿瘤、心血管系统和肾脏系统疾病。 Nrf2/ARE通路是目前已知的最重要的抗氧化应激通路[2,3]。很多报道证明,多种肾脏疾病的发生发展与氧化应激密切相关,现就Nrf2/ARE通路与肾脏疾病做一综述。

呼吸生理

9715414 咳嗽时犬颈部气管平滑肌的神经调节[日,英摘]/Suzukil//日胸疾会志.-1995,33(1).-23～28 冀医图9715415 肺中反应性氧代谢产物的产生与清除/Kinnula V L//Lab Invest.-1995,73(1).-3～19