人血清中反式曲马朵与反式氧去甲基曲马朵对映体的测定及其在治疗药物监测中的应用

目的：建立人血清中反式曲马朵（(±)-trans T）与氧去甲基曲马朵（(±)-M1）对映体的测定方法，研究血清中 (±)-trans T和（±）-M1对映体浓度与临床效果的关系。方法：以磺丁基-β-环糊精为手性选择剂，高效毛细管电泳（HPCE）法测定人血清中(±)-trans T与(±)-M1对映体的浓度；监测20例术后病人静滴盐酸(±)-trans T 400 mg·d-1 或 300 mg·d-1后血清中 (±)-trans T与 (±)-M1对映体浓度，并观察临床镇痛效果及药物不良反应。结果：血清中 (±)-trans T与 (±)-M1对映体分离效果良好，(±)-trans T与 (±)-M1对映体的线性范围分别为20～640 ?g·L-1 和10～160?g·L-1，相对回收率在92.30%～107.80%之间，日内RSD小于10%，日间RSD小于15%，最低检测浓度为1.10?g·L-1。400 mg·d-1 组病人血清中(±)-trans T对映体的浓度、药物不良反应的发生率和严重程度明显高于300 mg·d-1 组病人，而400 mg·d-1组和300 mg·d-1组病人血清中（±）-M1对映体浓度及镇痛效果无明显区别。结论：所建立的HPCE方法可用于临床治疗药物监测。血清中（+）-M1的浓度与镇痛效果密切相关，(±)-trans T对映体浓度过高可能是药物不良反应的发生率增高和程度增强的原因之一。

在大鼠肝微粒体中反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵对映体代谢的性别差异

目的 研究反式曲马朵 (transT)对映体代谢 ,反式氧去甲基曲马朵 (M1)对映体生成及其与葡糖醛酸结合的性别差异。方法 以transT或M1为底物分别与大鼠肝微粒体孵育 ,高效毛细管电泳法测定孵育液中transT和M1对映体。结果 与 (+) 对映体相比 ,(- ) transT优先代谢 ,(- ) M1优先生成。在雌性大鼠肝微粒体中 (- ) M1优先与葡糖醛酸结合 ;M1两对映体生成及其与葡糖醛酸结合的CLint比值偏离 1的程度较大。在雄性大鼠肝微粒体中 (+) M1优先与葡糖醛酸结合。结论 TransT代谢 ,M1生成及其与葡糖醛酸结合均具立体选择性和性别差异 ;

反式曲马朵及其活性代谢物氧去甲基曲马朵对映体的血浆蛋白结合

目的 研究反式曲马朵 (transT)及其活性代谢物氧去甲基曲马朵 (M1)对映体的血浆蛋白结合。方法 大鼠腹腔注射单剂量盐酸transT ,1h后取血 ,离心超滤法制备血浆超滤液 ,高效毛细管电泳法测定血浆及其超滤液中transT和M1对映体的浓度 ,配对 t-检验比较对映体间的浓度与血浆蛋白结合率。结果 血浆中 (+) - transT的总浓度和游离浓度均高于(- ) -transT ,(+) -transT的血浆蛋白结合率低于 (- ) -transT。M1两对映体的总浓度、游离浓度和血浆蛋白结合率无明显区别。结论 transT与血浆蛋白结合具有立体选择性 。

反式曲马朵和反式氧去甲基曲马朵在大鼠胆汁中排泄的立体选择性

目的 研究反式曲马朵 (transT)及反式氧去甲基曲马朵 (M1 )在大鼠胆汁中排泄的立体选择性。 方法高效毛细管电泳法测定大鼠ivtransT或M1后胆汁和血浆中transT ,M1和与葡糖醛酸结合M1 (M1 c)的对映体。结果 大鼠ivtransT后 ,胆汁中 (+) transT水平较 (- ) transT高 ,(+) (- ) transT较血浆中 (+) (- ) transT的比值小。大鼠ivM1后 ,胆汁中 (+) M1水平较 (- ) M1高 ,(+) M1 c 较 (- ) M1 c 低 ,(+) M1与葡糖醛酸的结合率较(- ) M1低。结论 TransT和M1在大鼠胆汁中排泄具立体选择性 ,(+) transT和 (- )

反式曲马多及氧去甲基曲马多对映体跨血脑屏障转运

目的 研究反式曲马多 (transT)及其活性代谢物氧去甲基曲马多 (M1 )对映体的跨血脑屏障转运。方法大鼠ip盐酸transT (16 7mg·kg- 1 或 5 0mg·kg- 1 ) 1h后取血、脑脊液和大脑皮层 ,高效毛细管电泳测定血清、脑脊液和大脑皮层中transT和M1 对映体的浓度。结果 TransT和M1 各对映体浓度以大脑皮层中最高 ,血清中浓度居中 ,脑脊液中浓度最低。在血清中 ,(+) transT的浓度明显高于 (- ) transT的浓度 ,M1 两对映体的浓度无明显区别 ;在脑脊液和大脑皮层中 ,(+) transT的浓度明显高于 (- ) transT的浓度 ,(+) M1 的浓度明显低于 (- ) M1 的浓度。结论 TransT和M1 的跨血脑屏障转运具有立体选择性 ,脑组织中分别以 (+) 对映体和 (- ) 对映体浓度较高。

正常人体内反式曲马多活性代谢物O—去甲基曲马多对映体的药代动力学

为了研究反式曲马多活性代谢物O－去甲基曲马多对映体的药代动力学，12名健康男性志愿者口服多剂量盐酸反式曲马我缓释片（100mg,bid)；高效毛细管电泳法（HPCE）测定血清中（＋）－O－去甲基曲马多和（－）－O－去甲基曲马多。结果表明：（＋）－O－去甲基曲马多和（－）－O－去甲基曲马多的Tmax分别为3．75±1．25h和3.38±1.00h,Cmax分别为18．20±7.31ng·mL^-1和22．80±5．55ng·mL^-1,AUC0-τ分别为162．09±64．96ng·mL^-1·h和178．89±46．72ng·mL^-1·h。在每名受试者体内，所有取血点血清中（－）（＋）－O－去甲基曲马多浓度比值的平均数从0．89到1．90不等；但在每一取血点，所有受试者血清中（－）／（＋）－O－去甲基曲马多浓度比值的平均数比较接近。结果提示；在不同受试 本内O－去甲基曲马多具有不同的药代动力学立体选择性。

反式曲马朵在大鼠小肠中吸收的立体选择性

目的 研究反式曲马朵 (transT)在大鼠小肠中吸收的立体选择性。方法 高效毛细管电泳法测定小肠分段灌流液中transT对映体的浓度。结果 TransT对映体在小肠不同部位的吸收分数基本一致 ;在低浓度时 (+) transT的吸收分数明显低于 (- ) transT ;在高浓度时transT对映体的吸收分数降低 ,(+) transT与 (- ) transT的吸收分数无明显差别。结论 TransT在大鼠小肠的不同部位均能被吸收 ,具立体选择性 ,以 (- ) transT占优。

反式曲马多及其活性代谢物的高效液相色谱测定法及药动学

目的 :建立人血清中反式曲马多 (transT)及其活性代谢物反式氧去甲基曲马多 (M 1)同时测定的HPLC荧光分析法并研究其人体药动学。方法 :血清样品经乙酸乙酯提取后 ,以顺式曲马多为内标 (cisT) ,在Irregular -HC18色谱柱 (4 .6mm× 2 5 0mm ,10 μm)上 ,以乙腈 0 .0 8mol·L-1磷酸二氢钾缓冲液 (含三乙胺 1.2 % ,磷酸调 pH5 .0 ) (2 2∶78)为流动相 ,荧光检测 ,峰高比定量。 18名受试者口服单剂量盐酸transT片 (1片∶5 0mg) 2片后 ,测定其血清中transT及M 1的浓度 ,求算药动学参数。结果 :血清中组份无干扰。18名受试者口服单剂量盐酸transT片后 ,transT和M1的主要药动学参数如下 :Tmax分别为 (1.8± 0 .7)h和 (2 .7± 1.2 )h、Cmax分别为 (35 2± 84 ) μg·L-1和 (87± 2 2 ) μg·L-1、AUC0 -∞ 分别为 (3396± 911) μg·h·L-1和 (12 96± 2 97) μg·h·L-1、t1/2 为 (7.4± 1.9)h和 (9.0± 1.7)h。结论 :该法准确、简便、快速 ,全部测定可在 9min内完成 ,适于人体药物动力学研究。