新生儿发育性和癫痫性脑病109型1例并文献复习

目的:探讨1例FZR1相关发育性和癫痫性脑病109型新生儿的临床特点和分子遗传学特征。方法:回顾性分析2023年10月我院收治的1例FZR1基因突变导致发育性和癫痫性脑病109型(Developmental and Epileptic Encephalopathy 109, DEE109)患儿的临床表现、影像学及遗传学数据,并以“FZR1基因”“癫痫性脑病”“发育性癫痫性脑病”为关键词,分别在万方数据库、中国知网检索国内文献。以“FZR1”、“Epileptic Encephalopathy”、“Developmental and Epileptic Encephalopathy”、“DEE”为关键词在Pub Med数据库检索外文文献。总结FZR1基因突变导致的发育性和癫痫性脑病的临床和遗传学特征。结果:患儿,女,2天,因“间断青紫发作8小时”2023年10月就诊于青岛大学附属医院新生儿科。临床表现为:呼吸暂停伴有全身青紫,无明显的四肢肢体抖动,血氧饱和度降至60%,心率波动于70~80次/分。完善基因检测提示其FZR1基因存在c.1292C > T (p.Pro431Leu)位点杂合变异,该突变非新发突变,确诊发育性癫痫性脑病109型。现规律口服苯巴比妥控制。该变异被在线人类孟德尔遗传(OMIM)收录;未被人类基因突变数据库(HGMD)、基因组聚合数据库(gnomAD)中收录。文献检索到中文文献0篇,英文文献2篇,结合本例共5例患者。患者起病年龄不一,2例为新生儿期起病,所有患者均患有癫痫,国外报道4例患者患有神经发育迟缓,3例表现出轻度小脑共济失调,3例存在全面强直痉挛发作。4例国外报道患儿应用4种以上抗癫痫药物且表现出药物难治性。结论:FZR1基因变异导致的发育性癫痫性脑病临床表型类似,起病年龄不一,主要表现为宫内生长发育迟缓,发育不良,头围小,癫痫性脑病,智力发展受损,步态共济失调,脑电图异常,痉挛,脑成像中发现的髓鞘缺陷,轴向张力减退,行为异常,多动症,注意力问题,自闭症等。本例患儿的新生错义突变c.1292C > T既往未见报道,扩充了FZR1基因突变谱。

高度节律紊乱评分系统在发育性癫痫性脑病中的应用进展

高度节律紊乱(HP)是婴幼儿发育性癫痫性脑病(DEE)常见的一种脑电图模式。研究者很难对HP不同的脑电模式进行客观量化,并将其量化结果与癫痫的严重程度和婴幼儿发育过程联系起来。为了降低认知功能障碍的进展并减少药物不良反应,个体化治疗是DEE治疗的关键。本文综述了6种临床常用的脑电图评分系统,分析其在评估HP及指导DEE个体化治疗方面的优缺点,旨在为临床医生提供不同阶段DEE治疗的可靠依据,以期提高患儿的治疗效果。

2例SMC1A基因突变所致发育性癫痫性脑病85型的表型及基因型特点

目的总结2例SMC1A基因变异所致发育性癫痫性脑病85型(DEE85)的表型及基因型特点。方法收集2例DEE85患儿的临床资料及外周血,采用全外显子组测序技术筛查致病基因。结果2例患儿均为女性,婴儿期起病,表现为频繁的强直-阵挛发作,伴发育迟缓、面部轻度畸形;脑电图提示广泛或弥漫性慢波,头颅磁共振检查均未发现中线缺陷;基因检测分别显示SMC1A基因c.511C>T(p.Arg171Ter)、c.138_139insA(p.Phe47IlefsTer5)新突变。多种抗癫痫药物治疗仍有发作及发育迟缓。结论SMC1A基因变异所致DEE85呈X连锁显性遗传,表现婴儿期起病的难治性癫痫伴发育迟缓。

KCNT2基因变异导致发育性癫痫性脑病1例报告

本文回顾性分析1例KCNT2基因变异所致发育性癫痫性脑病(DEE)患儿的临床资料。该病例为女性患儿,4岁零6个月,间断抽搐发作4年,自幼智力运动发育落后,头围49 cm,毛发乌黑,肌张力低。脑电图提示间断高度失律。家系全外显子组测序示患儿KCNT2基因错义变异,c.568C>A,p.(Arg190Ser)为新发变异,经激素及抗癫痫发作药物治疗后,发作明显减少,目前间隔3~5 d出现孤立性痉挛发作1次。综合考虑,KCNT2基因变异相关的癫痫多为药物难治性癫痫,且伴有严重的智力运动发育落后和表观畸形,其预后差。

生酮饮食治疗婴幼儿发育性癫痫性脑病的效果

探讨生酮饮食(ketogenicdiet,KD)治疗婴幼儿发育性癫痫性脑病(developmentalepilepticencephalopathy,DEE)的有效性和安全性。方法 回顾性选取在我院神经内科门诊行KD治疗的42例DEE患儿为研究对象。均采用经典生酮饮食方案,非禁食门诊启动,随访12个月,观察治疗后的癫痫发作控制情况、脑电图改善情况、认知及行为改善情况,同时统计保留率及不良反应发生情况。结果 治疗前后患者各项指标存在统计学差异。结论 KD在DEE患儿的治疗中起着非常重要的作用,可有效控制婴幼儿DEE的癫痫发作,随着治疗时间的延长,脑电图放电频率明显减少,同时可不同程度改善患儿的认知功能,尤其在语言、个人-社交、适应能力三个能区改善明显。虽KD会引起一些不良反应,但这些不良反应大多轻微、可控,经积极调整生酮比例可改善。所以,KD对婴幼儿DEE是一种安全、有效的控制癫痫发作的治疗方法,随着近年来其应用逐渐成熟,KD产品种类多样,非禁食门诊启动也被证实安全、有效,保留率也随之提高。但目前KD的作用机制仍不明确,未来需要进一步研究明确其作用机制,希望更多DEE患儿从中获益。

发育性癫痫性脑病基因治疗展望

发育性癫痫性脑病(DEE)是以早发癫痫、脑电图异常及发育落后或倒退为主要特征的一组疾病,病因复杂,致残率、致死率高。随着二代测序技术的发展,越来越多与DEE相关的遗传性病因被发现,同时也加深了对遗传相关DEE发病机制的研究,为探索不同治疗方法尤其是基因治疗提供了基础,有望在将来开展基因治疗以改善DEE的预后。

GRIN2D基因突变致发育性癫痫性脑病一例并文献复习

目的:报道GRIN2D基因突变致发育性癫痫性脑病(DEE)1例,并进行文献复习。方法:收集患儿的临床资料,提取患儿和父母外周血基因组DNA,采用高通量测序技术进行全外显子组基因检测。检索国内外数据库,总结GRIN2D基因突变致DEE病例的资料。结果:本例患儿临床表现为DEE,基因检测发现GRIN2D基因c.2511C>G(p.Ser837Arg)杂合错义突变,该突变尚未见报道。至2022年5月共检索到14例GRIN2D基因突变导致的DEE,涉及11个突变位点,NMDA受体阻滞剂治疗效果不一。结论:GRIN2D基因c.2511C>G(p.Ser837Arg)突变可导致DEE,常规抗癫痫药物治疗效果欠佳;NMDA受体阻滞剂可能成为精准治疗的方向。

两例发育性癫痫性脑病66型患儿的临床表型及PACS2基因变异分析

目的探讨两例发育性癫痫性脑病66型患儿的临床表型及基因变异特点。方法采集患儿和父母的外周血样,应用全外显子测序的方法对患儿基因进行检测,并采用Sanger测序的方法对变异位点进行验证。结果两例患儿均为足月儿,主要表现为新生儿期起病的癫痫发作、肌张力低下、全面性发育落后及特殊面容。头颅磁共振提示1例小脑发育不全,1例髓鞘化不良。全外显子测序结果显示两例患儿PACS2基因均发生了c.625G>A(p.Glu209Lys)杂合变异(NM_001100913.3),c.625G>A(p.Glu209Lys)变异为已报道过的致病变异。根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》,该变异判定为致病性变异(PS2+PM2+PP3)。两例患儿均予丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗后发作控制。至末次随访,两例患儿运动及智力发育情况得到改善。与已报道病例相比,本研究的两例患儿临床症状及体征相对较轻,治疗效果较好。结论PACS2基因c.625G>A(p.Glu209Lys)变异为发育性癫痫性脑病66型的变异热点,基因检测可以为临床诊断和治疗提供依据。

生酮饮食治疗婴幼儿发育性癫痫性脑病的效果分析

目的 探讨生酮饮食(KD)治疗婴幼儿发育性癫痫性脑病(DEE)的疗效。方法 回顾性选取2018年2月至2022年2月在山西省儿童医院神经内科门诊行KD治疗的42例DEE患儿为研究对象。采用经典KD方案,非禁食门诊启动治疗,随访12个月,观察治疗后患儿DEE的发作控制、脑电图改善、认知及行为改善、不良反应等情况,并对结果进行统计分析。结果 在42例患儿中,KD治疗1、3、6、12个月时,癫痫无发作率分别为14.3%、16.7%、19.0%、23.8%,癫痫控制有效率分别为47.6%、76.2%、66.7%、59.5%,治疗后1、3、6、12个月时的癫痫控制有效率比较差异有统计学意义(χ^(2)=17.542,P<0.05);KD治疗3、6、12个月时,患儿脑电图好转率分别为38.1%、47.6%、57.1%,经比较差异有统计学意义(χ^(2)=17.243,P<0.05)。有32例患儿完成了12个月的KD治疗且完善了发育商(DQ)测试,治疗12个月时的适应性、大运动、精细动作、语言、个人-社交能区及总DQ分均明显高于治疗6个月时和治疗前,经比较差异均有统计学意义(F值分别为48.868、41.740、44.862、79.849、61.856、139.187,P<0.05)。KD治疗1、3、6、12个月时的治疗保留率分别为92.9%、90.5%、81.0%、76.2%。有16例患儿发生不同程度的不良反应,包括便秘、腹泻、嗜睡等,不良反应发生率占38.1%,主要发生在KD治疗的前3个月内,经积极对症处理,大多数患儿在不良反应发生1~2周后得到改善。结论 KD对婴幼儿DEE是一种安全、有效控制癫痫发作的治疗方法,随着治疗时间的延长,可不同程度地改善患儿的认知功能,同时脑电图放电频率明显减少。

发育性和癫痫性脑病遗传学病因及诊疗的研究进展

发育性和癫痫性脑病(developmental and epileptic encephalopathy,DEE)是一组临床和遗传异质的年龄依赖性神经系统疾病,其特征是在婴儿期或儿童早期出现难治性癫痫发作,且受影响的个体有精神运动发育迟缓或倒退。随着二代测序技术的发展,尤其是全外显子测序技术的应用,越来越多的基因被发现与DEE相关。这些发现将为临床工作中DEE致病基因的检测提供依据,同时将有助于加深对DEE发病机制的理解。本文主要对DEE的遗传学病因及诊疗的相关研究进展展开综述,以期帮助临床医生早期识别相关基因突变,从而加快疾病诊断并及时实施最佳治疗。

常见发育性癫痫性脑病遗传机制和靶向治疗前景

大多数发育性癫痫性脑病(developmental and epileptic encephalopathy,DEE)患者有遗传病因,如SCN1A、KCNQ2/KCNQ3、CDKL5和PCDH19等基因发生致病突变,患者同时存在认知功能障碍和严重的癫痫发作。虽然通过控制癫痫发作不能改善认知功能障碍,但是靶向治疗在个体化因素的背景下,可纠正DEE患者中具有明确分子遗传机制的病理生理过程,可以获得良好的临床预后。基于上述基因致病突变,反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASOs)、Ataluren、腺相关病毒载体和基因编辑等基因治疗可能是针对DEE有希望的靶向治疗策略,其中ASOs显示出治疗DEE的巨大潜力。下一代测序技术、动物模型、诱导多能干细胞技术、来自患者细胞的类器官和基因编辑技术可能会促进未来DEE靶向治疗的发展。

PIGS基因突变所致的发育性癫痫性脑病家系的临床表现及遗传学分析

目的总结和分析磷脂酰肌醇聚糖锚定生抑合成S类(PIGS)基因突变所致的发育性癫痫性脑病(DEE)家系中2名患儿的临床表型及遗传特点。方法收集2021—2022年因“反复抽搐”就诊于广东医科大学附属医院门诊的2例患儿的临床资料及家族史,提取患儿及其家系成员的外周血样,采用全外显子组测序技术筛查患者致病基因,对可疑致病突变进行Sanger测序验证。结果例1,女,姐姐(先证者),8岁;例2,女,妹妹,6岁。均为婴儿期起病,表现为频繁全面性强直阵挛发作,伴严重发育落后,查体均发现特殊面容(拱形眉、杏仁眼、眼距宽、鼻梁低平、长人中、宽舌)及肌张力低下,异常视频脑电图及头颅磁共振结果。基因检测均提示PIGS基因c.1141_1164dup(p.Asp381_Val388dup)纯合突变,Sanger验证父母为杂合突变,结合临床表型和基因检测结果,2例患儿确诊为DEE-95(PIGS基因突变),经联合抗癫痫加用维生素B6治疗后抽搐改善。结论PIGS基因纯合突变是DEE-95致病原因,全外显子组测序有重要诊断价值,抗癫痫联合治疗加用维生素B6可控制抽搐发作。

STXBP1基因相关脑病患儿的临床表型和基因变异分析

目的探讨STXBP 1基因相关脑病患儿的临床表型和基因变异情况。方法回顾性总结2015年10月至2022年5月收治的11例STXBP 1基因相关脑病患儿的临床资料,分析其临床表型、基因结果、治疗及疗效情况。结果11例患儿中男4例,女7例,10例患儿存在癫痫发作伴发育迟缓,1例患儿仅表现为发育迟缓。癫痫首发年龄为3天~1岁半,3个月以内起病者6例,3~12个月起病者3例,1岁以上起病者1例。常见的发作类型为痉挛和局灶发作。11例患儿均存在脑电图异常包括背景慢、多灶放电、爆发抑制和高度失律等。2例早期为大田原综合征,后期演变为婴儿痉挛症,5例为婴儿痉挛症,余为不能分型的癫痫综合征。4例患儿头颅MRI存在非特异性异常,包括髓鞘化发育落后、额颞部蛛网膜下隙增宽。所有患儿均存在STXBP1基因变异,共有11种突变类型,其中错义突变7例、移码突变1例、剪切突变1例、缺失突变2例,7例患儿的突变位点尚未见文献报道,分别为c.1694T>A、c.1115T>G、C.133_135del、C.1543 dupG、6-17号外显子杂合缺失、C.429+1 G>C、C.855 C>G及c.842_843 insGGACGACGGCCTGTGGATAGC ACT。随访中11例患儿均存在不同程度发育迟缓,2例患儿已死亡,4例患儿存在孤独症样表现。10例癫痫患儿均应用左乙拉西坦治疗,1例为单独应用完全缓解,5例患儿部分有效,4例患儿无效。3例患儿癫痫发作完全缓解,余7例为药物难治性癫痫。结论STXBP1脑病患儿发育迟缓相对严重,婴儿痉挛症表型最常见,癫痫治疗效果存在明显异质性,7个未报道突变位点丰富了STXBP1脑病的基因谱。

ITPA基因相关发育性癫痫性脑病35型患儿的表型特点

目的探讨三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)基因相关发育性癫痫性脑病(DEE)35型的基因型和表型特点,并检索相关文献复习既往相关研究。方法回顾性分析1例ITPA基因相关发育性癫痫性脑病35型患儿的临床资料、辅助检查及治疗随访结果并文献复习。结果本例患儿为2月龄女孩,主要临床表现为新生儿期抽搐发作,发作间期脑电图示双侧中颞区、左侧枕区痫样放电,Trio全外显子测序示ITPA基因复合杂合变异,为新报道的变异,随访过程中出现全面发育迟缓、小头畸形、胼胝体变薄、脑萎缩及白内障等,诊断为发育性癫痫性脑病35型,加上本病例,至今国内外共报道14例ITPA基因相关癫痫患者,其中男8例,女6例,其中2例为复合杂合变异,12例为纯合变异,多数患儿于婴儿期发病,均表现为全面性发育迟缓、癫痫发作及小头畸形等,并伴有特征性的颅脑影像学改变,多数为难治性癫痫,几乎所有的患者都在婴儿期或幼儿期死亡。结论ITPA基因相关发育性癫痫性脑病35型起病早,预后差,除药物难治性癫痫外,多伴有全面发育迟缓和特征性颅脑影像学异常,值得临床关注。

ALG13基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病一例

1病例介绍患儿,女,7月龄,因“发现后仰动作2~3个月”于2020年7月于武汉儿童医院神经内科就诊。患儿入院前2~3个月前无明显诱因出现后仰动作,伴双手上抬,蹬腿,成串或孤立发作,2~3串/日,2~3下/串,多在刚睡醒时发作,无发热,无吐泻。家长未注意,后因患儿不能抬头至武汉儿童医院康复科就诊,行视频脑电图检查提示高度失律,遂至神经内科就诊。

2型糖尿病(糖尿病肾病)慢性肾功能不全患者合并扩张性心肌病陈旧性心肌梗塞心律失常和癫痫脑梗塞的诊断与治疗

总结2型糖尿病(糖尿病肾病)慢性肾功能不全患者合并扩张性心肌病陈旧性心肌梗塞心律失常和癫痫脑梗塞的诊断治疗经验。1名53岁女性,血糖升高20年,双下肢水肿3个月,加重20d入肾病科。该患者对不同种类的胰岛素过敏。中西结合治疗2型糖尿病(糖尿病肾病)慢性肾功能不全患者合并扩张性心肌病陈旧性心肌梗塞心律失常和癫痫脑梗塞是安全有效的。

与发育癫痫性脑病9型相关的一种新型PCDH19变体

目的 探讨一发育性癫痫性脑病9型(developmental and epileptic encephalopathy-9,DEE9)患儿的临床特点及遗传学病因,以提高临床医生对该疾病的认识。方法 收集DEE9患儿临床资料,采集患儿及其父母外周血并提取基因组DNA,通过全外显子高通量测序进行基因检测,Sanger测序验证突变位点,总结临床特征并分析遗传病因。结果 全外显子组测序结合Sanger测序验证发现DEE9患儿原钙黏蛋白19(Protocadherin 19,PCDH19)基因在1号外显子c.851_852处存在GC二核苷酸杂合性插入,导致PCDH19发生移码突变。通过变异位点检测系统推测PCDH19基因的c.851_852dupGC突变为致病突变,且与DEE9存在相关性。结论 患儿PCDH19基因的1号外显子发生变异,导致其患X染色体遗传疾病DEE9,c.851_852dupGC是一种新型突变形式,该突变位点的确认有助于明确患儿疾病诊断及父母再生育指导。

GRIN2B基因错义变异致早发性癫痫性脑病27型1例报告

早发性癫痫性脑病(EOEE)是新生儿期或婴儿早期出现的的一种癫痫综合征,具有遗传异质性,表现为早发性、难治性和多种发作类型及全面发育迟滞或倒退等特征。文章回顾分析1例确诊GRIN2B基因变异致EOEE 27型患儿的临床资料。患儿为12月龄女童,生后第2天起病,表现为难治性癫痫、精神运动发育迟缓、肌张力低下。头颅磁共振示双侧额部蛛网膜下腔增宽;长程视频脑电图示醒-睡各期均有多灶性尖波、棘波发放,有与临床发作同期的脑部异常放电,提示睡眠期右侧额叶、中央区尖波、棘慢波发放。全外显子基因测序发现患儿GRIN2B基因存在新生杂合错义变异c.2635G>A(p.Glu 879Lys)(NM_000834),父母及哥哥基因型为野生型,关联EOEE 27型,未见本位点变异相关文献报道。根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会指南,判定为可能致病。患儿应用托吡酯、奥卡西平及康复功能训练治疗。随访患儿发育较正常同龄儿落后,无癫痫发作,脑电图未见异常放电。GRIN2B基因错义变异(NM_000834):c.2635G>A(p.Glu879Lys)是患儿的可能病因。

早期婴儿型癫痫性脑病的分子遗传学研究进展

早期婴儿型癫痫性脑病（early infantile epileptic encephalopathy,EIEE）是指1组在婴幼儿期起病的难治性癫痫,由于频繁的癫痫发作或发作间期癫痫样放电可导致严重认知和行为障碍,同时基因突变本身也可导致患儿精神运动发育迟缓^（[1]）。迄今为止,已发现57个基因与EIEE有关（http：//www.omim.org/）,见表1。

发育性癫痫性脑病的离子通道相关基因研究进展

2017年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)首次对发育性癫痫性脑病(developmental and epileptic encephalopathies,DEE)进行定义,并与发育性脑病及癫痫性脑病相区分。发育性脑病仅存在生长发育问题而没有癫痫发作;癫痫性脑病的定义为频繁痫样放电本身导致严重的发育、认知和行为异常。